无症状心肌缺血的治疗

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无症状性心肌缺血的治疗对策
北京大学第一医院 霍勇 王贵松
　　心肌缺血发作时临床可表现为心绞痛、心绞痛等同症状和无任何症状，1979年Cohn将后者正式命名为无症状性心肌缺血(Asymptomtic Myocadial Ischemia)，亦称静息性心肌缺血(Silent Myocadial Ischemia SMI )。做为心肌缺血的一种表现形式，SMI普遍存在于冠心病的各种不同类型之中，休息或活动时均可发生，且占据各种形式缺血发作的多数。研究表明，各种类型的SMI均显著影响着冠心病患者的预后，同样可引起猝死和非致死性心肌梗死，因此使过去以心绞痛为治疗指征的冠心病治疗决策暴露出其局限性。近20年来，SMI受到国内外心脏病学者的极大关注，并对其发生机制、检测方法、临床意义和预后、治疗价值和对策评价等方面进行了大量研究，目前尽管有些问题尚不清楚或存在争议，但已取得了可喜的进展，为临床医师加强对SMI的认识、及早识别发现、积极治疗和治疗方法的合理选择提供了重要依据。
一、无症状心肌缺血的定义与分型
　　SMI是指存在冠状动脉病变或冠状动脉痉挛的患者具有心肌缺血的客观证据，而临床无心绞痛或心绞痛等同症状。1981年为便于流行病学、检测、治疗及预后等工作，Cohn建议将SMI分为三种临床类型。
(一)临床完全无症状的心肌缺血(I型)
　　此型是指无任何心血管疾病的临床症状而偶然被发现有心肌缺血的客观表现者，通常在评价心血管病危险因素的工作中或因某些特殊职业(如飞行员等)而行常规体格检查时发现。有人估计美国至少有100-200万中年人有I型SMI。一项尸检结果显示，在无症状而发生猝死的病人中，有近25％的病人存在严重的冠状动脉粥样硬化病变。
(二)心肌梗死后的无症状心肌缺血(II型)
　　此型是指心肌梗死患者急性期或恢复期后出现自发或诱发的心肌缺血客观表现，而缺血发作时无症状。Epstein等估计美国每年出院的50万心肌梗死患者中有30万无症状，而其中1／3患者运动试验阳性。有人报告心肌梗死后患者运动试验中SMI的发生率为39％-58％。国内研究发现心肌梗死后SMI的发生率是有症状的4倍。
(三)心绞痛同时伴有的无症状心肌缺血(III型)
　　此型是指心绞痛患者无症状时出现的心肌缺血客观表现或在负荷试验中出现的gMI。Johns-HoPkirs医学中心研究报告有70％-80％的心绞痛患者存在SMI，且SMI的发作频度为心绞痛发作的3倍。有人用动态心电图检查SMI在不同类型心绞痛患者中的发生率，其中劳力性心绞痛为54％，自发性心绞痛为71．9％，混合性心绞痛为71％，变异性心绞痛为79．4％。国内资料表明，用不同方法对心绞痛患者SMI的检出率分别为：心电图运动试验52．9％，运动心肌显像75．3％，动态心电图58．4％。

二、无症状心肌缺血的病理生理机制
　　SMI发生的确切机制虽仍不十分清楚，但缺血发作的根本原因即心肌供氧与需氧量之间的不平衡已取得共识。心肌需氧量可因周围环境**、精神紧张和体力活动而增加，一些研究已证实了心肌需氧量增加在SMI发生机制中起着显著甚至不可缺少的作用，其中一项研究通过对24名稳定型心绞痛患者24-48小时动态血压和动态心电图监测结果表明，心律明显增快和收缩压显著升高均先于SMI的发作。心肌氧{MOD}减少的因素包括冠状动脉固定性病变、冠状动脉张力增高或冠状动脉痉挛，在SMI发生中也起着重要作用。有人观察了PTCA术中球囊扩张造成心肌缺血后的一系列病理生理变化，发现短暂的冠状动脉阻塞后首先出现心室舒张和收缩功能障碍，继之出现血流动力学异常，即心室舒张期充盈压升高，然后可监测到心电图缺血性ST段改变，最后出现心绞痛症状(图1)。
　　大多数患者SMI常发生于脑力劳动而非体力劳动时，这一事实提示思维活动可通过中枢神经系统且很可能通过儿茶酚胺的作用而引起SMI。另外，β-肾上腺素能爱体的激动亦被认为在引起缺血和其他机制所致缺血的持续中起介导作用。
目前对于心肌缺血发作时不发生心绞痛症状机制尚无满意的解释，一般认为可能与下列因素有关。
(一)心肌缺血时间短、程度轻不足以引起疼痛
　　上述(图1)对心肌缺血病理生理变化过程的观察结果表明，冠脉血流减少后心绞痛症状通常是继心室功能障碍、血流动力学异常和心电图变化之后出现，由此推测，短时间心肌缺血程度较轻可以不发生心绞痛症状。
(二)痛觉感受及神经传导系统异常
　　有些持续时间较长、程度严重的心肌缺血仍可以无症状，而糖尿病患者的SMI发生率明显增高，考虑与这些患者痛觉传人神经末梢或传导纤维发生变性而使疼痛阈值升高有关，但尚缺乏更直接的证据。
(三)内源性镇痛物质水平差异
　　国内外均有研究报导SMI患者血浆内源性镇痛物质，即内源性**类物质(P-内啡肽、脑啡肽)水平较高，但也有许多资料得出相反的结论，这些结果的差异可能与在病例选择以及研究和测定方法上缺乏统一标准有关，故尚需进一步研究证实。
三、无症状心肌缺血的检测方法
　　准确的检测方法是积极、合理地治疗SMI的前提。目前临床上可采用多种无创和有创的方法来诊断SMI，包括心电图、运动心电图、动态心电图、超声心动图及其负荷试验、运动核素心肌显像及心血池显像、正电子发射计算机断层显像(PET)等。其中以PET的敏感性和特异性为最佳，但其价格昂贵，难以推广使用，而国内常用的SMI检测方法有以下几种。
(一)运动心电图试验
　　主要观察运动负荷增加时心电图ST段的变化，是目前诊断冠心病及评价其治疗效果和预后的最常用的方法，对诊断运动诱发的SMI亦有重要价值。有资料表明，其诊断冠心病心肌缺血的敏感性为47％-80％，特异性为69％-96％。其敏感性与冠脉病变的部位和累及范围有关，特异性与性别和年龄等因素有关。
(二)动态心电图
　　可同时观察静息状态及运动时出现的SMI，已广泛应用于临床，日前国内外统一的诊断标准是J点后80ms
水平或下型ST段压低 1mm，持续时间)1min。按此标准，国外报道其诊断冠心病心肌缺血的敏感性为55％-91％，特异性为61％-100％；国内报道分别为55％和76．9％，其中53．1％的心绞痛患者和54％的心肌梗死患者可检测到SMI。其心肌缺血的检出率与患者冠脉病变的广泛程度及缺血的严重性相关。
(三)运动核素心肌显像
　　通过观察运动后心肌灌注异常来检出SMI，常用为铊心肌断层显像或锝-M1BI，其诊断冠心病心肌缺血的敏感性较高，诊断价值优于运动心电图试验及动态心电图监测。国外报道其敏感性为70％-100％，特异性为75％-100％；国内报道其敏感性在心绞痛组为88．7％，心肌梗死组为91．1％，其中分别有邱．8％和75．3％的患者表现为SMI，其特异性达90％。
　　上述检测方法常用于诊断SMI，但均有其局限性，分析检测结果时应密切结合临床。尤其对I型SMI的诊断最好以冠状动脉造影结果做为充分依据。
四、无症状心肌缺血的临床意义及治疗价值
　　研究证实，各种类型的SMI均伴有较高的冠脉事件发生率，与心绞痛有着同样甚至更为不良的预后意义。有人经过平均4．6年的随访发现，临床上完全无心血管疾病的症状或体征，而心电图及核素心肌显像结果异常的患者，其心绞痛、心肌梗死和猝死的总发生率为48％，而无心电图ST段压低或铊灌注缺损者为7％。无心绞痛症状并不能排除多支冠脉病变的存在，而三支冠脉病变的患者，尽管无心绞痛症状并不意味着预后良好，其年死亡率仍可接近5％。其它研究还表明，冠心病患者即使心绞痛症状得到控制，残余SMI的存在仍可增加死亡的危险。心肌梗死后持续无症状，而心电图显示有活动性SMI也使患者心脏事件和死亡的危险性增加。而那些同时存在心绞痛和SMI的患者则预后更差，其中一项研究显示，由动态心电图监测证实存在5MI的心绞痛患者死亡的危险性比无SMI者高3倍。
　　由上述结果可见，单以心绞痛症状做为治疗指征有着很大的局限性。其一，心绞痛是一种主观症状而非短暂性心肌缺血发作的可靠指征；其二，心绞痛的轻重并不能预测病变的程度、进展及远期预后；其三，在发生心脏事件的患者，其心绞痛症状可能已得到良好的控制，而仅存在SMI。因此，冠心病的治疗终点己不能仅局限于控制心绞痛，还要努力去消除SMI的发作。
　　SMI与心脏事件的发生率和死亡率的相关性虽然得到普遍证实，但对于治疗SMI可否降低其发生率和死亡 率尚无最后的研究结论。90年代早期就有研究试图回答这个问题。其中最早的一项是仅有34例患者的小样本非随机性研究。经过4周的抗心肌缺血治疗后，根据运动核素心肌显像有无SMI存在将患者分为两组，其中一组经治疗消除了SMI，另一组SMI持续存在。随访9个月后，无SMI组(n＝10)仅1例发生不良事件，而有SMI组(n＝22)发生10例(P＜0．025＝。虽然这只是一个短期的小样本试验，但其首次显示了消除SMI可减少心脏事件的发生。
　　ASIST研究(The Atenolol Silent Ischemia Study)评价了在运动试验阳性和48h动态心电图监测有SMI存在的无症状或轻微症状的冠心病患者，用阿替洛尔与安慰剂对控制缺血及临床结局的不同作用。研究结果尽管缺乏显 著的统计学意义，但显示出阿替洛尔治疗SMI有降低心脏并发症的趋势，包括降低死亡、室速或室颤、心肌梗死引因不稳定心绞痛而住院治疗的机率。
　　至于治疗SMI所需的费用是否可通过显著影响患者的住院率、死亡率和病变的进展等因素而取得效益，尚待大规模临床试验研究证实。对SMI患者进行治疗的依据，有些已经得到证实，有些尚在研究当中(表1)。 表1无症状心肌缺血的治疗依据     已经证实：
•SMI是不良结果的***危险因素
•治疗SMI可预防或减少日常生活中的缺血发作
•5MI与基本的疾病过程有关
•SMI可以准确检测
尚在研究：
•治疗SMI可否预防或减少不良事件
•经治疗控制SMI发作者与未控制者相比，可否降低不良结果的危险性
•治疗SMI的费用可否通过减少不良事件而取得效益




用螺内酯治疗心衰——临床试验和带来的问题
John JV McMuray NEJM 351:6 2004.Aug.5
以临床试验提供的结果作为论据，应用于临床治疗，是现代临床实践的一个关键性目标。RALES（Randomized Aldactone Evaluation Study）曾表明，目前处于新近曾患(经仔细选择的) 属NYHA功能4级心衰病人，在标准治疗（包括一种ACE-I）的基础上，加服小剂量醛固酮拮抗剂螺内酯，在平均2年随访中，死亡危险降低30%（Pitt B etal. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in pts with severe heart failure. ENJM 1999; 341: 709）。这组密切监察的螺内酯组病人，严重副作用的发生率低（包括肾功能低下和高钾血症）。它在1999年7月19日网上发表之后，已服ACE-I的年龄较老的心衰病人，采用螺内酯人数剧增。但遗憾的是，Juryrlink等反应，因高钾血症（及随后死亡）的住院数亦剧增。如果它们反映了两者间属因果关系，如何解释这一结果？为什么日常临床治疗的结果与临床试验结果如此不同？
可能有几种原因：其中之一是RALES临床试验所观察的病人与临床实际所治疗的病人有明显的不同。所有临床试验均有其选入和排除标准，而两者间的不同反应于选入和排除标准不同；这意味着医生们在他们的医疗中不是一成不变地照搬临床试验的结果。必须根据病人的情况来推断，根据病人的情况进行治疗决策。推断是否恰当，这是临床水平问题。另一问题，是关于螺内酯与高钾血症危险的问题，可能还有晚近心衰病人服β阻滞剂迅速增多的问题。这些因素相协同，使临床日常治疗中服螺内酯者发生高钾血症的危险大于RALES临床试验所见。有几项规模较小的报告曾提出对这方面的顾虑。
基于我们对钾自稳态的认识，对此提出下述解释。
虽然肾小球滤过率随年龄增长、因某些疾病，而逐渐降低，肾的排钾能力仍然保持得十分良好。这种能力归因于远端肾小管的适应。为了使这种适应能够起代偿作用，为了使肾能够充分排泄钾，须维持钠运送至远端肾单位（同时还要足够的尿量）。需有醛固酮，以利cortical collecting小管（它们需维持对醛固酮的回应）细胞的钠-钾交换。若肾小球滤过率进一步降低，醛固酮介导的远端肾小管适应减弱；或该两者相加，就触发易损病人高钾血症的发生。老龄者和服阻滞肾素（β阻滞剂）和AngII(ACE-I和AT受体阻滞剂)生成或阻滞其作用的药物的病人，醛固酮生成减少。诸种前列腺素（Prostenoid）使病人醛固酮生成减少；前列腺素（Prostenoid）类有助于肾素生成；非固醇类抗炎剂和有关药物抑制肾素生成。糖尿病人亦常有低肾素、低醛固酮血症；肝素制品有碍于醛固酮分泌。其他扰乱钾稳态（如含钾药物，保钾利尿剂和甲氧苄氨嘧啶）和肾小球滤过率（如低容量、低血压）的药物和非药物制剂亦可能使倚赖这种肾小管适应的易损病人发生高钾血症。
Ontario队列研究以及其他用螺内酯发生严重高钾血症的报告常反映了上述因子的相互作用。病人年龄常老于RALES病人。治疗前的肌酐浓度常高于RALES的<不选入>阈（>2.5mg/dl[221μmol/L]。肌酐浓度低于RALES所用的高值范围者常使易损老龄病人的肾小球泸过率明显降低，尤其是妇女，（肌酐浓度2mg/dL[177μmol/L]等于一名75岁白人妇女的肾小球滤过率的2.6ml/分钟/1.73m2体表面积）强调评价肾小球滤过率（而不是倚赖于肌酐测定）的重要性。Ontario作队列研究和其他报告高钾血症的研究反应妇女和糖尿病人的比例高，受到关注。
此外，这组病人中β阻滞剂的应用比RALES中多得多，不仅因为β阻滞剂抑制肾素释放，还因为非选择性制剂还阻滞外周组织的肾上腺-介导的钾摄取。临床上，非固醇类抗炎药常和补钾同用。虽然RALES预试验中见到剂量-依赖的高血钾危险，许多研究中，所用螺内酯的剂量远高于RALES（Effectiveness of Spironolactone added to an ACE-I and a loop diuretic for severe chronic congective heart fuilure（the Randomized Aldectone Evaluation Study[RALES]. Am J Cardiol 1996; 78: 902）。螺内酯较大剂量亦可能造成明显利尿，血容量减少彳、前肾衰。同样，螺内酯曾用于NYHA II级心衰病人以及左室收缩功能并未减退的病人，这些病人醛固酮升高不明显。RALES选入时病人服ACE-I的剂量相对地低，RALES预试验研究反应，加用螺内酯后，大剂量ACE-I预告高钾血症。
总之，日常临床医疗中高钾血症的发生多于RALES，可能主要是由于采用螺内酯剂量较大，病人肾小球滤过率较低或病人的醛固酮-介导的代偿性远端肾小管钾排泄已减弱之故。
医生们为什么用大于RALES的螺内酯剂量，尤其是这些病人对较易发生高钾血症？可能是由于他们熟悉习用已久的治疗，和缺乏新药安全应用的宣教。同样，对新药警惕性及不良副作用监察的强度应高于已习用的药物。
Juurilink等关于RALES-后情况的报告给我们什么教益？第一，临床试验设计时，病人选入标准宜尽量宽，排除标准宜尽量狭，使试验的结果能够与的日常临床治疗的最大多数病人相贴切；第二，临床试验的组织者和主办者应向医生们宣传：应仔细采用这种研究中的治疗；医生们则应很好掌握该药在此项临床试验中的用法、禁忌症、应警惕的问题、副作用，药物间的相互作用。第三，拟定指南时不仅建议何种病人宜予何种治疗，可能还需要介绍后者的实际用法。第四，最后，科研条件方面，有关研究人员应能参考到较多的资料库（如上述Ontario研究）和上市后监察资料。这些资料库应相互联系。
重要的是认识，任何药物都可能是双面剑。但大多数药物，若采用得当。对病人及社会大有贡献。在RALES的2年时间里，经选择的病人，密切监察下，用小剂量螺内酯，每治疗100例病人，能够防止11例过早死亡和8例因心脏情况住院。为了最大限度发挥这些治疗裨益，我们应该认识到当代的心衰治疗需要多种药物，它们需要很好的组织筹划和安排，很认真的监察，最好在慢性病、多学科的、专业的、框架内治疗。


房颤伴宽QRS波心动过速，主要鉴别包括：说明：蓝色对蓝色，红色对红色
伴室性心动过速 伴室内差异性传导 伴预激综合症
1、频率
多小于200次／分 多见于心律增加时， 心律减慢时宽QRS波群减少 多大于180次／分
说明：频率这个指标敏感性和特异性都不高，很多有重叠的地方，仅作为参考
2、节律
R-R差值小于130毫秒 符合长－－短规律 大于等于130毫秒
说明：我觉得这个指标比较实用，特别在鉴别室速和预激。不过，室速伴间歇性传出阻滞也可以出现R-R间期相差大于130毫秒或者以上。
3、QRS波形态
比较固定 多呈RBBBB，形态多变 多形性
说明：我个人认为应用2和3对于一部分患者，可以鉴别室速和预激。预激波QRS有宽，居中，窄的改变，变异比较大；而差传虽然存在很多变异，但彼此形态变化不大，有一种居于“模板”的现象。
4、宽QRS波群和窄QRS波群的关系
窄的提前出现 窄的出现在心律减慢时 窄的较宽的延迟出现
说明：大家一定要注意室速夺获一般表现为窦性节律提前出现，而预激的窄的QRS波往往延后。这是因为旁道下传快，而改为房室结传导慢，所以延后出现。
5、与平时ECG比较
相同形态的室早 起始向量一致 △波
说明：据说室早只有4%起始向量与室上性相同。我们在分析时，也应该了解，不怕意外就怕万一。总之，一般情况下，我们还是考虑多见的情况，避免走入盲区。
6、是否有器质性心脏病
常见 无关 一般无
说明：室速也可以见于无器质性的患者，不过这种患者多半年轻，对于中老年人，我们还是要尽量寻找原因。

踏**痕

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