降压药物在延缓/防止糖尿病肾病中的作用

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降压药物在延缓/防止糖尿病肾病中的作用
                北京大学人民医院   徐成斌

糖尿病肾病（DN）的临床诊断依据是持续性蛋白尿，初次确定DN需2~3次尿蛋白均为阳性。糖尿病（DM）患者发生DN后，肾小球滤过率（GFR）随病程线性下降（10~12ml/min/year），大多数患者于10年后进展为肾功能衰竭。

DN是DM的严重并发症

DN是常见的DM慢性并发症，是其主要微血管并发症之一。据1976年的一项研究，Kussmen认为DN是不可逆的，即一旦出现明显的临床表现后，将不可避免的进展直至死亡。根据文献报道，T1DM患者的DN患病率约为25~40%；T2DM的DN患病率略低，约为20%左右。DM病程越长，DN发生率越高。与无DN患者相比，DN患者的死亡危险为前者的9倍之多。
研究表明，若未进行降压治疗，出现DN后，平均存活时间仅为5~7年。然而，即便应用降压药物显著地改善了DN预后，其仍为进行性疾病。一旦进展为终末期肾病（ESRD），经肾透析治疗后存活率仅为50%且仅为2年左右，而且费用很高。对此的长期解决只有肾移植，但供体问题难以解决。

促进DN进行性恶化的因素

长期高血压自然是DN发生的必要条件，但并非其唯一条件。目前认为DN的发生涉及多个因素，包括基因易感性、代谢异常、学动力学改变、白介素即生长因子上调等。
近期的研究已确定高血压及蛋白尿是促进DN发展、加速肾功能丧失的最主要危险因素，而纠正血糖及血脂异常对延缓GFR进行性下降的作用还有争议。本文将侧重降压治疗及其药物的选择应用。

控制高血压对DN进展的作用

DM患者的高血压患病率约为50~70%，发生DN后可高达80~90%。DM进程中早期发生的肾小球高滤过、肾脏血流动力学改变（肾小球高灌注、高压）及高血糖是肾小球硬化启动及发展的主要因素。Hovind P 经过研究认为在DM初始阶段，正常范围内的血压轻微升高对蛋白尿的产生起重要作用，这符合Hostetter TH等早年的观点，即肾小球内高压是DN及其肾小球病变启动、进展的关键因素。近年Coresh J等报道称，40岁以上正常人的GFR以1ml/min/year的速度下降，而同龄的DM人群其GFR下降速度为1.2~1.8ml/min/yeat。
高血压是DN发生、发展的重要危险因素，且被认为可预测GFR的下降速度，即便在正常尿蛋白期也是如此。高血压时肾小动脉收缩，肾血流量下降，这是DM患者GFR下降的主要因素。Baba T等发现，GFR下降速率在无高血压史的DM患者为0.08ml/min/mon，而有高血压史的DM患者为1.5ml/min/mon。在一项T1DM降压研究中，Rossing等亦发现血压升高与GFR下降相关。另一项研究通过对T1DM肾病患者检测血浆清除率与51Cr-EDTA，证实了血压升高促进DN进展，且这一作用***于蛋白尿、血糖控制（HbAlc）及血胆固醇之外。另外，还有家族性高血压倾向的患者其DN发生危险增加的报道。
Lurbe等报道，T1DM夜间血压升高是其进展为微量白蛋白尿的新危险因素。最近的一项荟萃分析表明，夜间血压升高更能准确的预测死亡及心血管事件。夜间血压代表器官灌注所需的最低血压水平，其过高使心血管系统及肾脏负荷过重，易发生器官损伤及临床不良事件。因此，DM患者严格控制血压（包括夜间血压）对于延缓DN的进展意义重大。

抑制RAAS的降压药物在延缓DN进展中的作用

Brenner等证明了血液动力学因素对DM肾小球硬化的重要性，并强调了低蛋白饮食及抑制RAAS对于降低肾小球内毛细血管静水压的作用。在这一里程碑式研究之后的10余年来，对于RAAS在DN中的作用开展了广泛研究。研究发现，在出现微量白蛋白尿之前即有肾素前体升高，并可作为微量白蛋白尿及视网膜病变发生的指标。DN时，RAAS成分（包括酶及受体）的活性及浓度增加，肾脏局部RAAS过度激活，其终末产物血管紧张素II（AII）显著增加，产生明显血流动力学效应，以收缩肾小球出球动脉为主。同时，AII**TGF-β增加细胞外间质积聚，另外高血糖本身就能增加肾小球内高压及基质积聚，这些都使肾小球顺应性下降，继而发生肾小球压力自动调节受损。在长期DM过程中，肾小球压力自动调节受损亦加重肾小球内高压，促进DN更进一步恶化。因此，控制血压成为抑制肾小球内高压、延缓DN进展至关重要的策略。

ACEI对T1DM肾病的益处

从现有资料来看，众多降压药物各具特点，降压作用也有所不同，其中抑制RAAS的药物以其能延缓DN的进展而备受青睐，这类药物包括ACEI、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）及肾素抑制剂。
Marre M等首先证实了ACEI对正常血压T1DM患者微量白蛋白尿的益处，这一点亦被他人证实。DN二级预防研究的荟萃分析发现，对于血压正常的T1DM患者，ACEI可明显减少微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿，并增加其恢复至正常白蛋白尿的几率，作者认为这不能完全由血压下降来解释。B jorck等在一项随机研究中证明了ACEI（以那普利）对T1DM患者的肾脏保护作用超越了其降压作用，研究发现已那普利不仅可使尿白蛋白减少，历时2.2年的随访显示GFR的下降率亦明显低于美托洛尔。在对DN的协作研究中，卡托普利可使血清肌酐倍增的危险性下降48%。

ARB对T2DM肾病的益处

关于抑制RAAS对T2DM肾病益处的证据大多来自ARB的研究。一项双盲、随机、安慰剂对照研究—IDNT研究随访2.6年，在1715例DN伴高血压患者中，观察厄贝沙坦与氨氯地平在降压之外延缓DN进展的作用。结果显示，沙坦组的一级复合终点（包括血清肌酐倍增、ESRD、死亡）较安慰剂组下降20%，较氨氯地平组低23%。RENAAL研究纳入1513例DN伴高血压患者（尿蛋白/肌酐≥300，血清肌酐1.3~3.0mg/dl），随访3.4年后发现与安慰剂相比，氯沙坦50~100mg/d使血清肌酐倍增危险下降25%、ESRD危险减少28%、尿蛋白减少35%。
沙坦类药物对T2DM肾病的早期阶段亦有明显的效果。在MARVAL研究中，332例DM合并高血压且有持续微量蛋白尿的患者随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗2年后，结果显示，二组血压下降程度相似；无论基线血压水平如何，缬沙坦组一级终点（UAER）的下降程度大于氨氯地平组；沙坦组蛋白尿恢复正常的患者比率多于CCB组。因此，对于T2DM患者，缬沙坦较氨氯地平能更有效的降低UAER，恢复正常白蛋白尿状态，且这一效果***于血压下降之外。另一项IRMA II研究涉及590例T2DM合并高血压及早期肾病者（肌酐男性<1.5mg/dl、女性<1.1mg/dl），以厄贝沙坦150mg/d、300mg/d或安慰剂治疗，随访2年后结果显示，尽管二组降压程度相似，但进展为临床肾病（UAER>200μg/min及较基线升高30%达2次）的患者比例有显著差异：沙坦150mg/d组9.7%、300mg/d组5.2%，安慰剂组14.9%；各组UAER分别降低24%、38%、2%，可见大剂量沙坦有助于尿蛋白恢复正常。另外，沙坦300mg/d组的非致死性心血管事件发生率明显低于安慰剂组。因此，对于DM合并高血压及微量蛋白尿的患者，厄贝沙坦有肾脏保护作用。
一旦DM（I型、II型）患者出现大量、持续蛋白尿，已属DN晚期，难以逆转。只有在DN早期阶段（即微量白蛋白尿期）及早防止，才有可能逆转。
引发DN的因素有多种，其中高血压及蛋白尿极其重要。在众多降压药物中，以抑制RAAS的药物最为重要，具有其他降压药物所不及的功效。
在临床上，DM患者的血压应控制在130/80mmhg以下；若蛋白尿>1g，则应进一步低于125/75mmhg，这一目标血压的实现往往需要联合用药。为了延缓DN，推荐在ACEI或ARB的基础上，加用CCB类药物，其中T1DM宜选用ACEI，T2DM宜选用ARB。为了使早期DN得以逆转，并防止其进展，需采用大剂量ACEI或ARB，而且用药时间较长，多需几年时间。
简言之，个人认为在临床上应记住3RD，即Right Drug（合适的药物）、Right Dosage（合适的剂量，不仅能抑制循环中的RAAS，还能抑制肾内激活的RAAS）、Right Duration（合适的疗程）。

寒*

学习了，{MOD}。