胰岛内皮细胞：胰岛功能研究中的一个新视点

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胰岛内皮细胞：胰岛功能研究中的一个新视点
武汉协和医院 作者：袁莉
长期以来，胰岛功能研究中人们关注的往往是胰岛内分泌细胞，如α、β、δ及PP细胞。但是这并不是胰岛的全部，胰岛中还存在其他值得关注的细胞――胰岛内皮细胞。新近一些研究提示，胰岛内皮细胞除了参与调控胰岛微循环血流及向胰岛内分泌细胞提供代谢必需的物质外，二者之间还有更为复杂的相互作用。   
实际上，胰岛内皮细胞在β细胞分化发育的早期就扮演着十分重要的角色。在胰腺发育早期阶段，是内皮细胞和胰腺内胚层共同诱导了胰岛β细胞的分化，机体生长发育过程中最早的胰岛素阳性细胞就在内皮细胞旁。内皮细胞在体外可以诱导内胚层组织表达胰岛素，在体内通过异位血管化可诱导异位胰岛素表达及胰岛增生。胰岛内皮细胞与内分泌细胞间的相互作用对于胰岛β细胞功能具有重要意义，胰岛内皮细胞可通过分泌肝细胞生长因子**β细胞增殖，而内皮细胞基膜还可促进β细胞增殖及胰岛素分泌。胰腺发育后期，β细胞出现后所分泌的VEGF等调节因子，又可调节胰岛内皮细胞及微血管密度。阻断胰岛内分泌细胞表达VEGF-A，胰岛血管化受抑制，血管窗减少，动物出现糖耐量异常（IGT）。   
胰岛细胞的存活、增殖与功能的维持直接与胰岛微循环状态有关。而内皮细胞功能在胰岛微循环中发挥重要作用。研究发现，胰岛内皮细胞及微循环异常参与了糖尿病胰岛功能的改变过程。在胰岛素抵抗阶段，为了适应胰岛β细胞高负荷需要，胰岛内皮细胞代偿性增生，胰岛微血管系统增加，内皮细胞迁移分数增高，内皮细胞增厚，血管窗丧失，微循环出现高灌注，进而引起胰岛微血管高压及胰岛内皮细胞损伤，导致内皮破裂及胰岛内出血，内皮细胞数目减少，细胞浸润及纤维化，最终引起胰岛血流调节异常，胰岛微循环灌注不足，胰岛功能失代偿。新近我们的研究也显示糖尿病大鼠胰岛内皮细胞数目减少，而通过某些药物，如ACEI、ARB或PPAR-γ激动剂等干预，可以增加胰岛内皮细胞数目及微血管密度，显著改善胰岛微循环及胰岛功能，因而有可能成为保护或改善胰岛功能的新途径。
炎症反应和氧化应激是糖尿病发展进程中导致胰岛β细胞凋亡以至功能损害的重要机制。内皮细胞在介导胰岛炎症反应中起关键作用。在胰岛炎初期阶段，胰岛内皮细胞表面已经开始出现或上调表达白细胞归巢受体，如选择蛋白-1(selectin-1)、黏附素等，以及
NO依赖性的胰岛高灌注以及内皮细胞通透性增加。由于胰岛血管舒张会降低血流切应力，使白细胞容易贴近内皮细胞，增加炎症细胞聚集；而胰岛内皮细胞通透性增加，则加剧了炎症细胞浸润渗出及胰岛炎性损伤。胰岛内皮细胞组成性内皮型NO合酶（eNOS）调节异常，以及细胞因子可诱导型NO合酶（iNOS）活性增强，生成过量的NO，也可损伤胰岛β细胞。此外，人胰岛内皮细胞表达有柯萨奇病毒、腺病毒受体，受柯萨奇B病毒（CVB）感染而活化，CVB感染活化的内皮细胞上调表达细胞间粘附分子（ICAM）及血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等粘附分子，以及白介素1（IL-1）β、IL-6、IL-8及α干扰素（IFN-α）等炎症因子，导致白细胞亚群选择性聚集，引发胰岛炎症或免疫损伤，出现胰岛功能障碍。   
此外，胰岛内皮细胞对移植胰岛功能也具有重要作用。移植胰岛的存活及功能很大程度上有赖于快速而充分的再血管化。与内源性胰岛相比，移植胰岛常处于灌注不足、微血管高压及局部低氧的环境中。通过增强胰岛VEGF、HGF及成纤维细胞生长因子等促血管发生因子的表达，可以促进胰岛内皮细胞增殖与再血管化、增加移植物存活、改善胰岛功能。   
总之，胰岛内皮细胞对维持胰岛功能正常具有重要意义。胰岛内皮细胞通过表面表达的受体，及分泌的多种活性物质对胰岛微血管形成、胰腺内分泌细胞发育、胰岛炎症反应、胰岛血供以及移植胰岛再血管化等发挥调节作用。深入探讨胰岛内皮细胞与胰岛功能的关联及机制，必将为糖尿病及其相关疾病的病因及防止研究提供新思路和策略。

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