[ADA2007]专家对话：糖尿病诊疗方案

w****y

[ADA2007]专家对话：糖尿病诊疗方案
《国际糖尿病》：以往对新诊断糖尿病的治疗方案是先生活方式干预，随后药物治疗。目前ADA指南是先诊断，生活方式加二甲双胍，您对这种治疗方案有何看法？这种治疗方案是否适合于我国的人群？
童南伟教授：我本人并不赞同这种方案。所有关于二甲双胍有效的循证医学证据基本上都针对BMI 26以上，美国的糖尿病患者太胖，他们的BMI平均为30~32，因此他们首选二甲双胍治疗。而中国则不同，中国糖尿病患者没那么多，所以不可能首选二甲双胍。IDF的2型糖尿病指南，还有2005年全球的专家共识，都还是按BMI作为一个基本的选点。BMI比较大的一定是首选二甲双胍。生活方式干预加药物治疗在好几年前就已经提出来了，现在已达成共识。关键问题就是，无论胖瘦，一来就是二甲双胍治疗，这点肯定不对。二甲双胍对不胖的人基本是没有什么效果的，而且患者会越吃越瘦，对治疗失去信心，还会耽误病情。因为我们不知道患者究竟是服用二甲双胍后消瘦，还是存在潜在造成患者消瘦的疾病，要去观察。因此我认为，二甲双胍的使用要因人而异。
李焱教授：关于这个问题，我认为东西方在2型糖尿病发病机制上还是略有不同。举一个简单的例子，美国ADA关于2型糖尿病的定义只是强调在胰岛素抵抗的背景下，β细胞功能减退所导致的血糖的异常。但是在IDF和WHO的定义里，2型糖尿病有两个亚型。一个是以胰岛素抵抗为主伴有不同程度的β细胞功能减退，另一个是以β细胞功能减退为主伴有不同程度的胰岛素抵抗。所以正象刚才童教授所说，IDF指南认为BMI大于25和小于25开始治疗方案是不一样的。BMI大于25使用二甲双胍；小于25使用促胰岛素分泌剂。因为美国与欧洲地区的糖尿病初始发病主要是以肥胖、超重人群为主，所以一经诊断如果没有禁忌症就可以使用二甲双胍，这一点问题都没有，但是对于以β细胞功能减退或者说没有明显超重、肥胖的人群，这种治疗是否合适呢？我个人认为还有待商榷。还有值得注意的是ADA、EASD指南都是针对特殊种群的，现在越来越多的证据显示我国乃至亚洲地区人群的发病和西方国家、地区的发病是有所不同的，现在也越来越重视糖尿病发病机制存在不同，而且糖尿病并发症都存在着种族的差异，所以不能一味照搬国外的指南。我个人更加推崇的是IDF的全球指南，使用针对全球的指南更为合理，而不是针对特殊的某些人群而制定的ADA、EASD的共识。
苏本利教授：国内专家有时非常机械化，实际这只是一种共识，大家同意了但不一定执行，个体化非常重要。
《国际糖尿病》：有些研究表明一些降糖药可延缓糖尿病的发生，有没有证据表明它可以同时降低微血管的并发症，还可以对心血管疾病一级预防或二级预防有益处？
童南伟教授：因为糖尿病的诊断标准就是以是否出现微血管病变作为一个切割点，此标准的制定本就是一个人为的过程，即发现餐后血糖大于11.1 mmol/L的这部分人群患微血管病变明显增加，换句话说绝大多数的微血管病变是发生在高血糖阶段。当然，现有证据表明在IGT阶段也有微血管病变发生，但发生率非常小。所以切割点就以是否发生微血管病变来定义糖尿病。但是大血管病变如心血管病就不一样，有证据表明在IGT阶段，心血管事件的发生率就已明显增加。到目前为止，已发现无论是正常人、IGT或是糖尿病患者，餐后血糖与心血管疾病死亡事件之间的关系较空腹或糖化血红蛋白更为密切。体外实验也显示，餐后血糖的波动比持续高血糖对内皮细胞危害更大，会引起更多内皮功能的异常、内皮细胞的凋亡以及氧化应激的产生。
有关降糖药治疗循证医学的证据，到目前为止，干预IGT向2型糖尿病的发展，可以使用二甲双胍、α糖苷酶抑制剂-阿卡波糖，还有DREAM研究用罗格列酮。毫无疑问，它们都能够延缓或者减少IGT到2型糖尿病的发生。至于在心血管益处方面，到目前为止，只有STOP-NIDDM研究显示降糖药物可以减少心梗及其它心血管事件的发生（编者按：STOP-NIDDM是一项由加拿大、欧洲和澳洲共9个国家、40个研究中心联合进行的随机、对照、双盲多中心临床试验,研究目的是观察阿卡波糖阻止IGT转化为2型糖尿病的作用,随访期为3.3年。分析结果显示,使用阿卡波糖对IGT人群进行干预,可以减少心血管事件及新发高血压的危险度,其中阿卡波糖可使IGT人群急性心梗的危险下降91%,心血管事件的发病率降低49%,新诊断高血压的发病率下降34%，任何心血管事件发生人数在阿卡波糖组15例，在安慰剂组为对32例,心梗的发生例数为1例对12例）。但要注意的是，它的阳性例数非常少，所以有些学者认为还是需要进一步的研究，以确定降低餐后血糖是否可以延缓或减少心血管事件的发生。
对此，我国就要启动一个新的ACE的研究，针对糖尿病患者、冠心病患者合并IGT的人群，即已经确定冠心病又有IGT的人群，进行α糖苷酶抑制剂干预餐后血糖以观察是否会减少心血管事件以及由此带来的死亡。大概2013年左右才能出结果，现在还没有启动。到目前为止，至于DPP（二甲双胍）和DREAM（雷米普利、罗格列酮）研究，没有显示出这两个药物能够减少IGT人群发生心血管事件。
现在惟一能得出可以减少心血管事件的研究只是STOP-NIDDM研究，但是它心血管事件发生例数又太少，让效果看上去非常显著，因此需要进一步的研究。还有一个PROACTIVE研究（编者按：PROACTIVE研究入选5238例年龄35~75岁,HbA1C≥6.5%,有确切的大血管病病史的2型糖尿病随机分为二组,二组受试者均维持原治疗方案进行降糖、控制饮食、调脂及抗血栓等不变,一组为安慰剂(PL,N=2633例),一组为吡格列酮(PIO,N=2605例),其剂量为15 mg qd开始,渐加至45 mg qd,最短治疗2.5年。按3年时间估测主要终点包括:所有原因的死亡率,非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脉综合征、心脏有创治疗(包括搭桥及经皮冠脉介入治疗)、下肢血管重建。其发生率PIO组为21.0%,PL组为23.5%,P=0.0951,无统计学差异。按3年估测次要终点包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其发生率PIO组为12.3%,PL组为14.4%,P=0.0273,有统计学差异。结果分析显示,PIO干预3年可使主要终点事件减少10%,次级终点事件减少16%），它是针对已发生大血管并发症的2型糖尿病，而非IGT人群。研究目的是观察吡格列酮是否可以减少2型糖尿病大血管并发症的再次发生，应该说是二级预防，结果其主要终点也没有差别，它的次要终点全因死亡、心血管事件、脑卒中是有差别的，降低16%左右。正在进行的试验有多中心的NAVIGATOR临床试验，主要目的为评价长期服用那格列奈和（或）缬沙坦是否可延缓IGT患者进展为糖尿病，是否对IGT和心血管危险性增加的患者具有心血管保护作用，我认为此研究结果可能会好于DREAM试验研究，ARB可能较ACEI效果好，因为ACEI类药物会产生醛固酮“逃逸现象”，而在ARB这些现象发生少。可能会得出阳性结果，但也只是推测。            
苏本利教授：虽然IGT或糖尿病与大血管疾病有共同的发病机制，即共同土壤学说，但到目前为止除了有研究表明曲格列酮用药后8个月内有预防作用外，其它无论是对IGT还是对糖尿病的药物干预研究都没有表明停药后存在后续作用，所以我认为单纯用药物干预IGT并不会得到好的结果。最根本的解决方法是生活方式干预。因为导致2型糖尿病和冠心病的共同基础是不良的生活习惯。目前有肯定的研究结果表明，减轻体重、饮食控制可以减少糖尿病并同时减少心血管病事件发生。二甲双胍、阿卡波糖虽有减肥的效果，罗格列酮虽能减少糖尿病的发生，但是我们还不知道它们到底能否减少心梗、冠心病的发生，其实这是最重要的。总之我认为用药物治疗减少2型糖尿病同时又想减少心血管病事件的实践结果目前不理想。
童南伟教授：IDF和ADA对糖尿病的预防都是有专家共识的。预防的首要目的是减少糖尿病，其次才是减少心血管疾病，当然最终目的是减少心血管疾病。IDF和ADA都认为药物干预不是常规，为什么这样说呢？就是因为生活方式改变是最价廉、最安全的。但这种生活方式治疗有很多问题，很多人不能坚持且达标很困难。例如达标是指半年以内体重至少减少5%以上，而这是非常困难的，况且体重减下去后也很容易反弹。所以现在我赞同ADA的观点。ADA网站上有PHD（个人健康决策），即个人对健康的需求，这对选择何种治疗方式最重要。如果你的治疗对象有条件且要求很高，就可以早期用药。否则的话这个药物就不是常规，可以先生活方式干预，然后再选药物治疗。选什么药？要不要选药？这个就是一个PHD的问题，我非常赞同这三个阶梯治疗策略。
《国际糖尿病》：现在有一些以GLP-1（胰高血糖素样肽一1）做靶点的一些新药，GLP-1的类似物，您对这些新药有什么评价？            
童南伟教授：现在不好评价。LESSON说现在所有的GLP-1类似物类降糖口服新药作用都不如二甲双胍，但我们知道单用二甲双胍还不能使血糖达标，另外这么多药物的作用机制是不一样的，所以我个人的观点就是象打仗一样***多一点总比少一点好。但怎么选择***有很多的技巧，你不能说所有的新***都不行，都该淘汰，就用老***算了，我对此表示反对。当然很多新药的安全性考验时间不够，这确实是个问题，但是不能因此就此乱批新药，这个还是有点操之过急。如果在伦理允许的范围内下为什么不可以试用新药呢？我的观点就是只要不违背伦理的事情就可以做，这是底线。
李焱教授：这些新药的降糖能力跟α糖苷酶抑制剂相似。但是他们可能还有一些降糖之外的作用方面还有待进一步阐明。GLP-1本身有一个拮抗细胞凋亡、促进细胞增殖的作用，是否因此可以延缓糖尿病进展、延缓β细胞功能减退？人们对此寄予希望。因为2型糖尿病是一个进展性疾病，β细胞每年都按照一定的比例进行衰退，无论是胰岛素、二甲双胍、磺脲类药物、生活方式干预都没法改变这个过程。那么我们希望发明一些新的药物，能够阻断或延缓这个过程。现在GLP-1类似物在降低糖化血红蛋白能力上跟传统的胰岛素是一样的，但在减少餐后血糖波动方面有它的优势，它提高安全性，减少低血糖，尤其严重低血糖方面有它的优势，这就是为什么UKPDS研究DPP-4后要研发新的药物。因为如果用老药要完全使血糖达标会有严重低血糖危险，而且还不可能完全达标。所以发明一些新的药物总是好的。
现在我们中国也有，中国首先发现GLP-1的受体**，如果这能够成为商品的话那是更好。这项中国科学院上海药物研究所的研究结果在美国科学医学会学报上发表，该报还专门发表了一个编者按。在糖尿病阶段，DPP-4等都要依靠内源性GLP-1的存在，药物才能够起效。而如果本身GLP-1的分泌已经减少，DPP-4（二肽酰肽酶-4）的作用就受到限制。现在有证据表明它的受体是没有问题的。
童南伟教授：目前最大的问题是证据，比如保护β细胞到底会带来什么好处？但到现在为止没有证据。如果一个新东西出来，没有证据就不用它吗？否，应该去找证据。目前苦于没有很强有力的证据。很多体外实验，如细胞培养，跟循证医学是有距离的，但循证医学的证据提出来是需要时间的。
《国际糖尿病》：最后一个问题，2型糖尿患者早期使用胰岛素的争议还是很大的，胰岛素的使用时机如何掌握，您怎样看？
苏本利教授：我使用胰岛素比较保守。如果患者诊断时血糖非常高，超出β细胞对葡萄糖正常的敏感性，已经产生了β细胞毒性，这时毋庸置疑应该开始使用胰岛素治疗，但在用胰岛素时应该密切监测血糖变化，一旦患者的葡萄糖毒性解除后，B细胞重新对葡萄糖敏感后，这时可能随时都有低血糖的发生，这时应及时调整胰岛素剂量甚至及早停止胰岛素治疗，改用口服降糖药。短期应用胰岛素治疗对心血管是有好处的，长期胰岛素治疗对心血管的利弊迄今不明。如果是个肥胖患者，血糖并不是特别高，通过其它的办法能把血糖控制相对比较合适的水平，我不赞成用胰岛素。在没有口服降糖药的禁忌症时，我更主张用口服降糖药来调整，尤其是用增敏剂或改善胰岛素敏感的药物如双胍类药物、阿卡波糖类药物。最重要是生活方式的改变，因为只有调整了最基本诱因，才可能根治糖尿病，使糖尿病患者得到理想的治疗。而突然增加胰岛素剂量来调整血糖，会人为造成高胰岛素血症，有可能会导致不良后果，如增加冠心病风险，增加肿瘤风险等等。
李焱：中山大学第二附属医院   苏本利 大连医科大学附属第一医院      童南伟：四川大学华西医院

(河北省秦皇岛市卢龙县医院 王仁友摘《国际糖尿病》***)

w****y

回复是美德,谢谢大家支持!:handshake :handshake :handshake

新*

谢谢分享！

许*

谢谢分享

好****0

有道理

w****0

谢谢!分亨:D

6****r

谢谢!分亨:lol:

r****0

非常感谢楼主的分享及辛苦工作！

a****6

{MOD}

a****8

这种东西比成文的条条款款好些！