恩度联合化疗治疗晚期恶性肿瘤初探

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【摘　要】　目的:观察抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液(YH-16, 恩度)联合化疗治多种晚期恶性肿瘤的近期疗效和安全性。方法:经病理组织学或细胞学检查确诊的III-Ⅳ期恶性肿瘤患者33例, 其中非小细胞肺癌(NSCLC) 7例,其他肿瘤26例(输尿管移行细胞癌3例,恶性黑色素瘤3例,肝癌2例,胰腺癌2例, 胆囊癌2例,肾癌4例,结直肠癌5例, 食管癌2例,头颈部鳞癌3例) ,接受恩度联合化疗的方案治疗。其中恩度15mg,加入生理盐水500ml中匀速缓慢静脉滴注,第1～14天连续给药,间歇7天重复;同时联合既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物。每21天为1个周期。按照RECIST标准评价近期疗效,参照Karnofsky评分(KPS)变化评价生活质量(QOL) , 按照WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分0～ Ⅳ度进行评估。用药1周期即可评价毒性, 2周期后方可评价疗效。结果:全组33例患者中,均可进行疗效及安全性评价。总共完成的周期数为92个,平均2.9个周期, 客观有效率(RR) 39.4 %,CR为3.0 %（1/33）;疾病控制率(DCR)为84.8% (28/33) 。而生活质量(QOL)改善者有16 例( 48.5% ) ,QOL 稳定13例(39.4% ) ,仅4例(12.1%) QOL下降. G3 /4级毒性主要与化疗药物有关, 包括白细胞下降12.1%(4 /33) 、血小板下降9.1%( 3 /33) 、恶心/呕吐3.0%( 1 /33以及腹泻3.0% (1 /33), 疲乏6.1%( 2/33)　脱发3.0%( 1/33)。结论:恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量,与部分化疗药物具有协同作用或逆转耐药性从而提高疗效。其毒性低,安全性较好,值得临床进一步深入观察，血小板减少可能与恩度有关，有待扩大样本量进一步观察。
　　【关键词】　重组人血管内皮抑素/恩度; 　晚期恶性肿瘤; 　化疗; 　抗肿瘤血管形成
Rudiment  research of  Endostar combined with chemotherapy  on  advanced malignanc ies
【Abstract】　Objective: To observe the curative effect and the side effects of rh-endostatin injection (YH-16,Endostar) , a new molecular  targeted anti-tumor agent, combined with the chemotherapy on the multiple kind of advanced malignancies. Methods: Endostar combined with chemotherapy were administrated to 33 malignant cases of stage III-Ⅳ ( including 7cases with nonsmall cell lung cancer , 26 cases with other cancers) confirmed by histopathology or cytopathology. 15mg endostar solved in 500ml of normal saline was slow intravenously dropped from day 1 to day 14, repeated after 7 days later. The chemotherapy agents which was used before or not cross- resistant to prechemotherapeutic agents were selected to be given simultaneously. The regimen was repeated every 21days. The efficacy was evaluated strictly after 2 cycles according to RECIST criteria, and quality of life (QOL) was evaluated according to Karnofsky scores. Otherwise safety was evaluated after 1 cycle according to WHO side effects criteria. Results: Thirty-three cases were evaluable for efficacy and safety . Totally 92 cycles were completed and mean cycle was2.9. Among 33 evaluable cases, there were 1 case achieved CR ,there were 12 cases achieved PR, 15 cases of SD, and 5 cases of PD. The objective response rate (RR) was 39.4 % (13 /33) and disease control rate (DCR) was 84.8% (28 /33). The quality of life (QOL) were improved on 16 cases (48.5% ) , stabled on 13 cases (39.4% ) , and decreased on 4 cases (12.1% ). The occurrence rates of G3 /4 toxicities were low, including neutropenia (4 /33, 12.1% ) , thrombocytopenia (3 /33, 9.1% ) , nausea /vomiting 3.0%( 1 /33) , and diarrhea3.0%( 1 /33) lassitude 6.1%( 2/33) alopecie 3.0%( 1/33),These toxicities were mainly related with the chemotherapy agents. Conclusion: The QOL of patients with multiple kinds of advanced malignancies may be improved by endostar combined with the related chemotherapy. Maybe there have synergetic effects of endostar with some of cytotoxic agents or reverse tumor drug  resistance 。It is worthy of clinical generalization and further clinical observation.　 Thrombocytopenia maybe correlate with endostar，we will  increase samples to confirm。
【KeyWords】　Rh-endostatin /Endostar; 　Advanved  malignance; 　Chemotherapy; 　Antiangiogenesis.
晚期恶性肿瘤患者大多数生存期短,生活质量差,因此对于那些performance status(PS)较好的患者在寻求较好疗效的同时尽可能降低毒副反应,提高生存期,提高生活质量.重组人血管内皮抑素注射液( Endostar, YH-16,恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。实验研究表明,恩度能够特异性地强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长。Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果证实该药单药应用有效且安全性好, Ⅲ期临床研究中恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)能明显提高患者肿瘤缓解率及 1 年生存率且未明显增加化疗的不良反应 ,在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高 [ 1 ] 。因此,已获准作为全球同类产品的第一个成功上市。同时,恩度已被2006年NCCN NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。
　　自2006年5月恩度正式上市以来,我科应用恩度联合化疗治疗晚期恶性肿瘤33例, (2006年5月～2007年6月),效果较好,现总结报道如下:
　1 　材料和方法
1. 1 临床资料　全组33例晚期恶性肿瘤患者,其中男性19例,女性14例,年龄28～76岁,中位年龄50岁。均经病理组织学和/或细胞学检查确诊,为III-Ⅳ期复治恶性实体瘤患者, 包括NSCLC 7 例, 非NSCLC 26例(输尿管移行细胞癌3例,恶性黑色素瘤3例,肝癌2例,胰腺癌2例, 胆囊癌2例,肾癌4例,结直肠癌5例, 食管癌2例,头颈部鳞癌3例)既往均接受过一种或多种的方案联合化疗,但出现病情进展。入组病例均有客观可测量病灶,经ＣＴ、Ｂ超、ＭＲＩ证实。血常规、肝肾功能、心肺功能正常。Karnofsky 评分(KPS)≥60分,预计生存期> 3 个月。自愿接受恩度治疗,签好知情同意书。详见表1
表1　入组患者既往治疗情况
肿  瘤   类    型        n           既  往  化  疗  
一线    二线   三线  
化     疗      方    案      
非小细胞肺癌        7        3        3       1              GP、TP、NP、Iressa
输尿管移行细胞癌        3        2        1        TP ,GP ,MVAC
恶性黑色素瘤        3        2        1        CVD,TMZ,TCb
肝癌        2        1        1        TACE、FOL**4、GEMOX、As2O3
胰腺癌        2        1        1        GLF、GEMOX,GEM+C225
胆囊癌        2        1        1        FP,GP
肾癌        4        2        2        IFN2α + IL22交替、GEMOX
结直肠癌        5        2        2      1        FOL**4、FOLF IR I、XELOX、IROX
食管癌        2        1        1        HLF、PF、TP
头颈部鳞癌        3        2        1        NP、TLX、GLX、TP
1. 2 治疗方法　全组病例均采用恩度加常规化疗药物联合治疗,其中恩度剂量为15mg/次,加入生理盐水500ml中缓慢静脉滴注,滴注时间为3～4小时,第1～14天连续给药,间歇7天重复,用恩度时予以心电监测;同时,给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物,采用常规剂量或偏低的剂量。其中NSCLC多联合用NP方案或多西紫杉醇为主的方案；输尿管癌多用紫杉醇+顺铂或卡铂, 恶性黑色素瘤联合用替莫唑胺200mg/m2d1-5,.肝胰腺胆囊癌用以联合吉西他滨为主的方案,肾癌联合以希罗达+IL-2,INF-a为主的方案. 结直肠癌、食管癌用以奥沙利铂为主或联合伊立替康为主方案. 头颈部鳞癌多用紫杉醇为主的方案.除黑色素瘤外均以每21天为1周期。治疗1周期后即可评价毒性, 2周期后评价疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4～6周期。
1. 3 　评价标准
1. 3. 1 　近期疗效　按RECIST标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）（3）实体瘤疗效评价标准分为:完全缓解(CR) 、部分缓解( PR) 、稳定( SD) 和进展( PD) 。CR + PR为有效。以CR + PR + SD 为疾病控制率(DCR ) 。
1. 3. 2 　毒副反应　按照WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分0～ Ⅳ度进行评估。
1. 3. 3 生活质量 (QOL ) 参考Karnofsky 评分(KPS)变化,以治疗后KPS增加≥10分为QOL 改善,变化< 10分为QOL 稳定,减少≥10 分为QOL降低。
2 　结果
2. 1 　近期疗效　入组病例均可评价疗效及安全性。总共完成的治疗周期数为92个,平均2.9个周期，CR 1例,PR 12例, SD 15例, PD 5例,即RR为39.4%(13 /33) CR为3.0 %（1/33）,DCR为84.8% (28 /33) 。其中可评价的7例NSCLC患者中PR 3 例, SD 2例, PD 2 例; 而非NSCLC的26例中有1例输尿管移行细胞癌CR, PR 9例, SD 13例, PD 3例。
2.2 生活质量评价　33例可评价疗效的患者中,有16 例( 48.5% ) QOL 改善, 13例QOL 稳定(39.4% ) ,仅4例(12.1%) QOL下降。
2.3　安全性评价　全组33例患者治疗过程中,出现G3 /4级的毒性有12例次,包括白细胞下降12.1%(4 /33) 、血小板下降9.1%( 3 /33) 、恶心/呕吐3.0%( 1 /33)以及腹泻3.0% (1 /33), 疲乏6.1%( 2/33)　脱发3.0%( 1/33)，未见严重过敏致呼吸困难及过敏性休克。有2例在治疗后出现了心电图变化,表现为T波和ST-T段改变及一过性室上性心动过速;停药后自动恢复正常。 1例出现了轻度血压升高(用药前血压127/70mmHg,用药后达145 /92mmHg) 。详见表2。
表2　恩度联合化疗治疗多种恶性肿瘤的不良反应(例)
毒副反应                                              毒性分级
0          Ⅰ          Ⅱ         Ⅲ         Ⅳ
血液学毒性                  
　血红蛋白下降              23         5           5           0          0
白细胞下降                 14         8           7           2          2
　血小板下降                19         5           6           2          1
非血液学毒性   
肝功能损害                31         2           0           0          0
肾功能损害                 33         0           0           0          0
出血                      29         2           2           0          0
　发热                      31         2           0           0          0
　皮疹                      30         2           1           0          0
　恶心/呕吐                 22         5           5           1          0
　腹泻                      23         4           5           1          0
　疲乏                      24         3           4           2          0
　脱发                      2 5         4           3           1          0
　色素沉着                  27          4           2           0         0
　周围神经毒性              28          4           1           0         0
　心律失常                  31          2           0           0         0   
　血压升高                  32          1           0           0         0   
3　讨　论
恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，是人类死亡的第二大原因.从二十世纪70年代至今恶性肿瘤死亡率上升近30%[2],因此寻找更好的诊治措施是降低死亡的关键途径.晚期恶性实体肿瘤手术切除率低,五年生存率亦很低,因此我们本着提高晚期实体瘤患者的生存及生活质量的目的于2006年5月至2007年6月试用新药恩度+化疗治疗晚期实体瘤，观察其疗效及毒副反应，进而观察生活质量。1971年Folkman教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的观点,奠定了控制肿瘤生长新的理论基础即: 肿瘤细胞生存依赖肿瘤血管;血管内皮是正常细胞，增殖速度快，基因组稳定;血管内皮直接接触药物, 肿瘤生长和血管生成是相互促进的。通过抑制新生血管可以达到控制肿瘤的目的, 30年来一直是肿瘤界努力的方向[ 3 ] 。.
血管内皮抑素( endostatin) ,最初是从小鼠的成血管细胞瘤培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白,它与细胞外基质胶原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性,具有强效和选择性抗血管生成作用。血管内皮抑素能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用. 多年的研究表明, 重组人血管内皮抑制素(恩度)为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的[ 4 ] 。恩度不是单纯的 Endostatin(ES) ，是在 ES 母体上创造性的添加了9个氨基酸的新型 Endostatin ，不仅使 ES 稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加。恩度是纯度大于99.9%高纯生物制剂;是人源化蛋白，不会诱导自身抗体产生;其蛋白非常稳定，可以室温放置一年仍然保持活性，而国外的同类产品需要 -80℃冷冻保存.因此降低成本且有效性提高.
恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC总有效率(RR) 35.4%,初治的RR为40.0%;复治RR为23.9%;总临床受益率73.3 %;Ⅲ 期 临 床 试 验结果显示:恩度显著提高化疗近期疗效，改善患者1年生存率, 对初治、复治患者均有效,且不增加化疗毒性.我们尝试应用恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤；临床观察结果在可评价的33例患者中,获得RR 为39.4% ,其中获CR1例。CR患者是一位75岁的女性患者,患输尿管移行细胞癌并癌性腹水,用泰素+卡铂治疗两程进展后改用恩度于泰素、顺铂方案中,两程化疗后评价为CR,随即续行恩度联合泰素顺铂化疗，共四程。目前疗效已经持续半年,四程化疗后一直行过继细胞免疫治疗；获PR的分别是NSCLC3例、肾癌2例、黑色素瘤1例, 结直肠癌2例, 食管癌1例头颈部鳞癌1例,输尿管癌1例,肝癌1例.这提示恩度联合化疗不仅对NSCLC有效,对于其他恶性肿瘤也有一定疗效,值得进一步研究证实。 本组病例有效率（39.4%）较高，且有完全缓解的，令人振奋。CR为3.0 %,DCR为84.8% (28 /33)； 33例可评价疗效的患者中,有16 例( 48.5% )生活质量(QOL)改善, 13例(39.4% )QOL稳定,仅4例(12.1%)QOL下降。从以上结果分析，我们认为恩度通过抗肿瘤血管作用联合化疗提高化疗疗效,提高生活质量,并可能逆转肿瘤细胞对化疗的耐药性.本组有效率远远高于刘秀峰, 秦叔逵等 [5]报道的RR为13.3%(4 /30) ,DCR为70.0% (21/30), QOL改善率36.7%；可能与我们选择的病种及既往患者较少的化疗次数有关,提示对于晚期肿瘤患者如果单独化疗疗效欠佳，应该尽早加用抗血管生成药物。全组33例患者治疗过程中,出现G3 /4级的毒性有12例次,包括白细胞下降12.1%(4 /33) 、血小板下降9.1%( 3 /33) 、恶心/呕吐3.0%( 1 /33)以及腹泻3.0% (1 /33), 疲乏6.1%( 2/33)　脱发3.0%( 1/33)。有2例在治疗后出现了心电图变化,表现为T波和ST-T段改变及一过性室上性心动过速;停药后自动恢复正常。1例出现了轻度血压升高(用药前血压127 /70mmHg,用药后达145 /92mmHg),不影响继续用药。本组病例出现G3 /4级血小板下降但未见出血现象；血小板下降较文献恩度III期临床[1]报道要高,与刘秀峰, 秦叔逵等[5]血小板下降(8.3% )接近..我们分析血小板降低不仅与化疗药健择等相关还有同恩度作用机理有关.恩度抑制形成血管的内皮细胞迁移,因此影响血小板的功能，及增加血小板的破坏。因此我们提醒大家治疗中应严密观察血小板以防出血.其它常见不良反应与化疗相关.我们拟增加样本量继续观察,并且通过调整剂量,比如用恩度15mg*10天,剂量强度与7.5mg/m2 相当.观察疗效及不良反应的差别.
总之,通过我们对恩度联合化疗治疗多种实体瘤的观察, 恩度与化疗药物联合可以使部分复治的晚期恶性肿瘤取得较好的疗效,改善和稳定晚期恶性肿瘤患者的生活质量,与部分化疗药物具有协同作用,其毒性低,安全性好,值得进一步研究.
参           考        文        献
[ 1 ] 　王金万,孙　燕,刘永煜,等. 重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[ J ]. 中国肺癌杂志, 2005, 8 (4) : 283 - 290.
[2] 万德森主编.临床肿瘤学，第二版，北京: 科学出版社,2005. 14－16。
[ 3 ] 　Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis [ J ]. Semin Oncol, 2002, 29 (6 Supp l 16) : 15 - 18.
[4 ] 　Folkman J. Anti-angiogenesis in cancer therapy--endostatin and its mechanisms of action [ J ]. Exp t Cell Res, 2006, 312: 594 -607.
[5]刘秀峰, 秦叔逵等 .恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2007.4, 12( 4):241-245.

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