2007ACC/AHA不稳定型心绞痛/非ST抬高心肌梗死指南解读——治疗策略选择

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2007ACC/AHA不稳定型心绞痛/非ST抬高心肌梗死指南解读——治疗策略选择
上海交通大学医学院附属仁济医院 作者：何奔　金叔宣　

       关键词：2008南方会  第十届南方国际心血管病学术会议
   
       美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）于2007年8月8日发布了新版不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死诊疗指南，该版指南结合领域内5年来新的临床试验结果，对02年版指南作出调整，本文将就新旧指南中关于治疗策略的变化进行探讨。
   
        指南采用了惯用的推荐分类：I类推荐指所用的措施或治疗有证据和（或）有共识，对患者有效、有用、有益；Ⅱ类推荐指所用的措施或治疗效益其证据有矛盾和（或）观点有分歧；II a类的证据或观点偏向于有益；Ⅱb类的证据或观点尚难确定获益或获益较小；Ⅲ类推荐指所用措施或治疗的证据或共识为无效，甚至有害。证据水平分为：A级证据，资料来自多中心临床试验或荟萃分析；B级证据，资料来自个别的随机或非随机试验；C级证据，资料来自专家共识观点、病例研究或规范治疗。
       一、 早期侵入治疗与早期保守治疗
        指南将早期侵入性策略定义为在进行无创性缺血评估或药物治疗失败之前行侵入性评估(诊断性造影并拟行血管重建术)；早期保守策略则仅在强化药物治疗下无效或无创方法证实有缺血证据的基础上考虑侵入性评估手段。
       (一)推荐水平：
      Ⅰ类：
       1. 存在顽固性心绞痛或血流动力学及电生理学不稳定, 同时无严重合并症及侵入性手术禁忌症的患者, 采取早期侵入性策略(证据水平: B级);
       2. 初始稳定但有临床事件高风险, 同时无严重合并症及侵入性手术禁忌症的患者, 采取早期侵入性策略(证据水平: A级);
      Ⅱb类:
       1. 初始稳定但有升高的临床事件发生危险性(包括肌钙蛋白阳性), 同时无严重合并症及侵入性手术禁忌症的患者, 早期保守策略可作为一种选择予以考虑,
应综合医生及患者的意见而定(证据水平: C级);
       2．对于合并慢性肾功能不全的患者，选择早期侵入性策略是合理的(证据水平: C级);
       Ⅲ类:  
       1. 对于有严重合并症如肝、肺功能衰竭者, 因血管重建的手术风险以及因合并症的存在而从血管重建中获益较小,不推荐采取早期侵入性策略(证据水平: C级);
       2. 不推荐对急性胸痛,但急性冠脉综合征的可能性较小的患者采取早期侵入性策略(证据水平: C级);
       3. 无论临床证据如何, 对不愿考虑血管重建的患者, 不推荐行早期侵入性策略(证据水平: C级);
      (二)总则
       近年来对于早期侵入性还是早期保守的策略之争论一直没有停止，甚至越来越激烈，FRISC II、ISAR-COOL， TACTICS-TIMI 18等研究的结果显示早期侵入性治疗优于早期保守治疗，而早期的VANQUISH试验及2006年公布的ICTUS试验则显示和早期保守治疗相比，早期侵入性治疗在主要终点事件方面并无差异。较之02版的指南之倾向早期侵入性的观点，新的指南则作出某种回撤及微调。对两种治疗策略进行细化，并建议医生针对具体患者，根据其危险分层、有无重要合并症以及患者的个人意愿等综合评定，同时推荐采用临床试验证实有效的危险评估工具如PURSUIT, TIMI以及 GRACE进行危险评分。
       (三)早期保守策略的合理性
       早期保守策略的优点在于对于稳定的患者，可以避免常规行侵入性诊治手段所带来的潜在并发症,
并可降低医疗费用。但指南亦着重指出，一旦采取早期保守策略，在采取规范药物治疗的同时，稍后或于出院前应考虑各种无创性评估手段如激发（运动或药物）试验明确有无缺血证据、心脏超声以了解是否存在左心功能不全，而考虑选择性侵入性评估手段，以明确患者是否会从血管重建术中获益。
       (四)早期侵入性策略的合理性
       对于发病24小时内无症状复发的患者，指南指出早期行冠状动脉造影可以明确冠脉的解剖情况，明确罪犯血管并可以尽早合理选择进一步治疗方案，从而降低住院时间。且随着更强的抗凝、抗血小板药物的出现，早期侵入性诊治手术围术期风险的降低而使之更具有吸引力。上述药物的应用亦将冠状动脉造影分为入院即刻和延期（12-48小时后）。对即刻行造影的支持证据来自ISAR-COOL研究，在对所有急性冠脉综合征患者行强化药物治疗（包括口服及静脉应用的抗血小板制剂）的同时，随机即行造影的患者较之经过一段“冷却期”（平均86小时）后行造影的对照组，其30天的死亡及心肌梗死的发生更少。
       更多的研究支持延期的侵入性诊治，认为较之早期者减少围手术期的并发症，但指南亦指出：对造影术前药物的“稳定”作用，尚无证据支持或正式的评估。
       (五)两种策略的对比
       指南对分别支持两种策略的临床研究结果进行了详细分析，尤其对ICTUS的结果进行了分析，该研究入选了从2001年7月到2003年8月共1200例NSTE-ACS患者。602例入选早期介入治疗组，596例入选择期介入治疗组，1年累计事件发生率分别为22.7%和21.2%，P＝0.33。1年的死亡率，两组均为2.5%。1年累计心肌梗死发生率早期介入组明显高于择期介入治疗组（15.0% vs 10.0%；RR 1.50；95%CI 1.10－2.04；P=0.005），但再入院的比例早期介入组要少于择期介入组（7.4% vs 10.9%；RR 0.68；95% CI，0.47－0.98；P=0.04）。指南指出由于择期介入组较高的血管重建率（47%）以及心肌梗死定义过宽可能是导致早期介入组相对于择期介入组无优势的原因。同时结合对另外几个临床试验的分析，指南认为关于两种策略的争论依然会继续，在新证据出现之前，对于稳定的患者，何种治疗策略的选择取决医院的客观条件、医生对患者病情的评估及医生及患者对治疗策略的选择。
       (六)亚组人群的策略选择
       对于6个月内曾行PCI术者及既往CABG术者，指南推荐应早期行侵入性治疗策略，以明确病变。另外对于已知左室功能减退，如既往Q波心肌梗死史者，早期侵入性方案可使之获益，尤其对于因三支或主干病变所致者，可因更早得到CABG治疗而得益。
       早期侵入性策略在男女不同性别间的差异，不同的试验有不同的结果。如FRISC-II 和RITA-3中仅有男性患者得益，而TACTICS-TIMI 18则无此差异。另较之男性来说，女性患者造影提示正常或轻微病变者更多，且对于低危的女性患者，早期侵入治疗可能因大出血而导致更差的临床结果。而对于高危的女性患者，CRP和BNP的升高较之肌钙蛋白更加显著。
       二、出院前危险分层
       推荐水平：
      Ⅰ类：
       1. 无创的负荷试验推荐用于低危患者，之前须有12-24小时的无缺血期（静息或低活动量）或无心衰发作（C类证据）；
       2．无创的负荷试验推荐用于中危患者，之前须有12-24小时的无缺血期（静息或低活动量）或无心衰发作（C类证据）；
       3．试验方法的选择取决于静息心电图、患者的活动能力、当地的技术及设备。运动平板试验适用于有活动能力、静息心电图无动态ST段变化、无新发的束支传导阻滞、左室肥厚、室内传导异常、起搏心律、预激及洋地黄应用的患者（C类证据）；
       4．对于静息心电图动态ST段变化（≥0.1mV）、新发的束支传导阻滞、左室肥厚、室内传导异常、预激的患者，如有活动能力，可考虑运动的影像学检查（B类证据）；
       5．对于各种原因体力受限的患者可考虑药物激发的影像学检查（B类证据）；
       6．对于加强药物治疗下仍不能控制病情者，可直接行造影（B类证据）；
       7．明确急性冠脉综合征患者，如不计划行冠状动脉造影和左室造影，推荐以无创方法（心脏超声和核素显像）评估左室功能（B类证据）；
       指南指出急性冠脉综合征患者的治疗需要连续性评估，对患者预后的精确推断取决于最初的仔细评估、发病最初几日病情发展、对抗缺血和抗栓治疗的反应。Braunwald分型是预后的有效评估方法。应根据患者的临床情况具体分析，PURSUIT、TIMI以及 GRACE危险评分可用以区分高危患者，并具此了解哪些患者可以从更进一步的积极治疗（如低分子肝素及介入治疗）中获益。
       三、血管重建的选择
       (一)PCI的推荐水平：
      Ⅰ类：
       1．前述高危组患者，无严重合并症，冠脉解剖适于PCI术建议行早期PCI术；
       2．单或双支病变伴或不伴前降支近端病变，有大量存活心肌且无创检查提示高危者，建议行PCI或CABG术（证据水平：B）；
       3．多支冠脉病变，合适的冠脉解剖，左室功能正常，无糖尿病的患者推荐行PCI或CABG术（证据水平：A）；
       4．建议UA/NSTEMI患者行PCI术时常规静脉应用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
      Ⅱa类：
       1．对于药物治疗中的静脉桥血管的冠状动脉旁路移植术后的患者，非再次冠状动脉旁路移植术合适人选，选择PCI术处理静脉桥血管的局限性或多处病变；（证据水平：C）；
       2．单或双支病变伴或不伴前降支近端病变，有中等量存活心肌且无创检查提示缺血者，行PCI或CABG术是合理的（证据水平：B）；
       3．单支前降支近端严重病变，PCI或CABG较药物治疗得益更大（证据水平：B）；
       4．显著左主干病变（>50%狭窄）的患者，有血管重建指征但不适合行CABG术，行PCI术是合理的；造影时血流动力学不稳定者需行急诊PCI（证据水平：B）；
      Ⅱb类：
       1．非高危患者，单支或多支病变，一处以上病变需处理但成功的可能较低时行PCI术（证据水平：B）；
       2．双或三支病变患者，存在前降支近端严重病变，伴经治疗的糖尿病或左心功能异常，冠脉解剖适于行PCI术，考虑PCI治疗（证据水平：B）；
      Ⅲ类：
       1．单或双支病变不伴前降支近端严重病变，无缺血的症状或体征，或无创检查无心肌缺血证据的患者，不推荐行PCI（或CABG）术（证据水平：C）；
       2．无高危因素的UA/NSTEMI患者，单或多支病变，未经药物治疗，或伴以下一条以上者，不推荐行PCI术：
    a. 仅小范围心肌存在危险（证据水平：C）；
    b. 拟处理的病变或罪犯血管形态学提示成功率较低（证据水平：C）；
    c. 高危的围手术期死亡率（证据水平：C）；
    d. 非严重病变（<50%狭窄）（证据水平：C）；
    e. 严重左主干病变，适合行CABG（证据水平：B）；
    3．不推荐对临床稳定的、罪犯血管为持续闭塞病变行PCI术（证据水平：B）；
      (二)CABG术的推荐水平：
    Ⅰ类：
       1．严重（>50%狭窄）左主干病变（证据水平：A）；
       2．三支病变，在左室功能不全者（LVEF<50%）得益更大（证据水平：A）；
       3．双支病变伴前降支近端严重病变，伴左室功能不全者（LVEF<50%）或无创检查提示缺血证据（证据水平：A）；
       4．不适合或不能行PCI，最强保守治疗情况下仍有心肌缺血（证据水平：B）；
       5．单或双支病变伴或不伴前降支近端严重病变，存在大面积存活心肌且无创检查提示高危的患者推荐行CABG（或PCI）术（证据水平：B）；
      6．多支病变、左室功能正常且无糖尿病的患者推荐行CABG（或PCI）术（证据水平：A）；
    Ⅱa类：
       1．存在经过治疗的糖尿病的多支病变患者，以乳内动脉行CABG术得益大于PCI术（证据水平：B）；
       2．存在经过治疗的糖尿病的多支病变的患者，以乳内动脉行CABG术是合理的（证据水平：B）；
       3．多支隐静脉桥病变，尤其{MOD}前降支的桥血管存在严重病变，行再次CABG术是合理的（证据水平：C）；
       4．单或双支病变伴或不伴前降支近端严重病变，存在中等面积存活心肌且无创检查提示缺血的患者，行CABG（或PCI）术是合理的（证据水平：B）；
       5．单支前降支近端严重病变，PCI或CABG较药物治疗得益更大（证据水平：B）；
       6．多支病变伴症状性心肌缺血者，行CABG术（或PCI）是合理的（证据水平：B）；
    Ⅱb类：
      单或双支病变不伴前降支近端严重病变，存在少量存活心肌，不适于行PCI术的患者可考虑行CABG术；
    Ⅲ类：
       单或二支病变不伴前降支近端严重病变，无缺血的症状或体征，或无创检查无心肌缺血证据的患者，不推荐行CABG（或PCI）术。
       总体来说，UA/USTEMI患者行PCI或CABG的指征与稳定型心绞痛者类似，高危患者伴左室功能不全、伴糖尿病、双支病变伴前降支近端严重病变、严重三支病变或左主干病变者应建议行CABG。低危患者一般推荐药物治疗，是否选择血管重建治疗策略应根据患者的生活质量及意愿，如在规范药物治疗下仍不能改善症状，或生活质量及功能状态明显受到影响，则可考虑血管重建治疗。
       四、总结
       美国的最新指南体现了对ACS 治疗策略的微妙平衡，较之2002年版的指南，有4方面的措辞微妙更改。
       1．对于早期介入治疗的强调没有那么突出，这主要来自ICTUS试验（包括其长期随访）的结果。02年版中提到，如果没有高危特征，又没有禁忌证，早期介入与保守均可（Ⅰa）。同时，对于反复因为ACS就诊而无现行缺血证据或高危因素的患者，鼓励早期介入（Ⅱa）。新版指南则取消了这一Ⅱa推荐；对于高危患者的早期介入仍然列入Ⅰa 推荐，因为如果把包括ICTUS一并列入进行汇总，在现有的PCI 实践体系下，早期介入总体也是获益的。但是，对早期介入的Ⅰa推荐仅限于高危因素的存在与具有临床事件的风险。
       2．新版指南增加了Ⅱb推荐，特别是对于那些内科治疗能稳定的患者，保守治疗也是合理的，是否进行选择性介入治疗，更多的决定权留给医生与患者。
       3．新版指南的另一个鲜明特色是不忘强调对全身情况的重视，多次在Ⅰa推荐中出现“没有严重的全身合并症及手术禁忌症”的字眼。
       4．特别在Ⅱb中增加了对有肾功能不全的患者进行介入是合理的，这可能是为了强调不能让肾功不全患者失去治疗机会，将肾功不全与全身合并症（肝衰，肺衰，癌症）区别开来。
       笔者认为在治疗策略方面，新版指南更加合乎临床实践，更加有实际操作性与参考价值。在早期介入的概念中包含了立即（Immediate）与推延（deferred）两个方面。非早期介入并不排除介入治疗，对应的概念是选择性介入(selective invasive)。实际上，如果仔细阅读目前指南所基于的临床试验，包括FRISC-II, RITA-3, TIMI-18, VINO, ISAR-COOL等提示早期介入结果较好的试验，可以看出，所谓的早期介入有2个不同情形，一是患者入院后立即（ISAR-COOL）或当天（VINO）即行造影随之进行PCI；另一是2天以上的积极抗凝抗血小板（FRISC-II, RITA-3, TIMI-18）以增加PCI的安全性再进行造影与介入治疗。即使在ISAR-COOL试验，上游的Ⅱb/Ⅲa Tirifiban还是应用的，VINO虽然未提及Ⅱb/Ⅲa的应用情况，但是入选的是肯定有ST段动态变化的酶谱增高病人；所以我们应该清醒地看到，早期的介入治疗是有条件的，是在高危患者中并且强化抗血小板治疗下获益的。

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