醛固酮受体拮抗剂的临床应用

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美国心脏病学会/美国心脏学会成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南（2005）认为：醛固酮受体拮抗剂的临床应用
病人选择 是否使用醛固酮受体拮抗剂要考虑其降低死亡率及因心衰再住院的益处和发生威胁生命的高钾血症的危险。对于那些近期有肾功能不全病史，表现为肌酐升高、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病病人，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮受体拮抗剂。血肌酐水平常低估肾功能异常的程度，尤其是老年病人，估计肌酐清除率小于50ml/分钟时应将螺内酯起始剂量调至12.5mg/天或依普利酮25mg/天，当肌酐清除率小于30ml/分钟时应停止使用醛固酮受体拮抗剂（表7）。长期使用大剂量利尿剂而未给补钾制剂的病人要密切观察，因为这些病人可能存在钾代谢异常。
使用醛固酮受体拮抗剂的危险 主要危险是抑制钾的排泄引起的高钾血症。肾功能异常可能恶化，进一步损害钾的排泄。最近一个试验的有益结果导致螺内酯在心衰患者中的使用更加广泛，一项调查报道的继发高钾发生率高达24%[312]，其中一半病人的血钾超过6mEq/L。挪威也有同样的报道[245]。虽然这远高于大型试验中报道的2%的发生率，但与早期报道的13%（25mg）和20%（50mg）的发生率具有可比性。
对加拿大安大略省因心衰住院后服用ACEI的3万多病人的资料分析显示了其对总体心衰人群的潜在影响。1999年公布这些试验结果后，这一地区螺内酯的处方量上升了三倍多，因高钾血症的住院率从每千人2.4人次增加到11人次，相关死亡率从每千人0.3人次增加到2人次[246]。这些观察结果强烈建议对醛固酮受体拮抗剂的使用须谨慎选择病人，并密切监测。因为进行临床试验的人群是经过严格选择的，当把这些试验结果应用于一般人群时，发生毒性反应的几率显著增加。
虽然醛固酮受体拮抗剂的利尿作用较弱，一些病人加用醛固酮受体拮抗剂可显著增强其它利尿剂的作用，导致低血容量，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。在慢性稳定治疗阶段，如胃肠炎等引起血容量减少的情况均可引起高钾血症。新型的醛固酮受体拮抗剂依普利酮较少发生男子**发育或抗雄性激素效应[98]。
治疗的开始和监测 螺内酯的起始剂量一般为12.5mg-25mg/日，偶尔可隔日给予。依普利酮在一项心肌梗死后患者的研究中起始剂量为25mg/日，逐渐加量至50mg/日。开始治疗后一般停止使用补钾制剂，劝告患者避免食用高钾食物。然而，先前需要大剂量补钾制剂的患者仍需补钾，特别是曾经发生过低钾性心律失常的患者，但可以减小剂量。另一方面，由于液体潴留而需快速利尿的患者需要补充钾制剂，一旦达到体液平衡就可停止使用。应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂，因为可引起肾功能恶化和高钾。开始使用醛固酮受体拮抗剂治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后可根据肾功能和体液平衡情况定期检测，但前3个月至少每月一次，之后每3个月一次。当ACEI或ARBs加量时，应重新按上述方法开始检测。考虑到发生高钾的危险，写作委员会建议避免ACEs、ARBs和醛固酮受体拮抗剂联合使用。若血钾超过5.5mEq/L应停止加量或减小醛固酮受体拮抗剂剂量，如果病人服用补钾制剂，应首先停止补钾制剂，然后根据情况调整醛固酮受体拮抗剂剂量。若发生肾功能恶化，应重新评价治疗方案并考虑停止使用醛固酮受体拮抗剂。应告诉病人在发生腹泻或停用袢利尿剂时停止使用醛固酮受体拮抗剂。
降低醛固酮受体拮抗剂治疗病人发生高钾血症危险的建议
1.肾功能损害是醛固酮受体拮抗剂治疗过程中发生高钾血症的一个危险因素，肌酐超过1.6mg/dL时危险性显著增加。在老年或肌肉量较少的病人，血肌酐水平并不能准确反应肾小球滤过率，肾小球滤过率或肌酐清除率应大于30ml/分。
2.基础血钾水平超过5.0mEq/L的病人不能使用醛固酮受体拮抗剂。
3.起始推荐剂量螺内酯12.5mg或依普利酮25mg，如果合适可增加剂量至螺内酯25mg或依普利酮50mg。
4.同时使用大剂量的ACEI（卡托普利大于75mg/天，依那普利或赖诺普利大于10mg/天）可增加高钾血症的危险。
5.应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）。
6.应停止使用补钾制剂或减量。
7.应密切检测血钾，开始治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后的前3个月至少每月检测一次。
8.及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因。

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ACEI对肾脏有保护作用。肾功能不全病人，当血清肌酐（Scr）﹤265～354μmol/L（3～4mg/dl）时可应用ACEI降血压及保护肾功能，但是必须密切监测血钾及Scr。一旦出现Scr增高，还需认真区分其为正常或异常反应：若增幅不超过50%，且不停药能在两周内复原者，为正常药物反应，不应停用ACEI；但是，如果Scr增幅超过50%，或绝对值超过133μmol/L(1.5mg/dl)，服药两周未见下降时，即为异常药物反应，应及时停用ACEI。

　　对大规模心衰患者的研究，ACEI可提高生存率，并反应在剂量上，同是注意可能的不良反应（如低血压、肾功能不全），需由小剂量开始。在这些病例中，临床医生喜欢采用短效制剂，以快速达到血中峰值，易观察到疗效，在另一方面需长期治疗者，短效剂需3次/天，病人难适应，但因这类药（长托普剂），价格低，经济。仍建议广泛应用，卡托普利的开始剂量为6.25mg-12.5mg，tid靶剂量为50mg，tid最大剂量为150mg，tid 尽管ACEI有效，但不是都适合，关键问题是临床应用许多病人出现不耐受，但事实并非如此：开始予剂量，然后仔细监测，逐渐增加剂量，而无副作用出现，临床医生需知道，ACEI类药要达到改善预后的目标，需要达到一定的靶剂量。副作用1：出现低血压及血肌酐上升，常认为是ACEI不应用的证据，但这些副作用反应，是ACEI对应用利尿剂后的加强反应，减少利尿剂量，或短时间维持应用利尿剂，许多病人可很好的耐受ACEI。2、咳嗽是另一重要反应，而持续性咳嗽，可能是心衰控制不够或病毒感染所致；新出现的持续性干咳，尤其是应用头1—2月中易出现，如未合并心衰症状的加重，应考虑为ACEI所致，停药2周内咳嗽消失，可判断，但单纯干咳不是停药指征，研究表明仅5的干咳是很严重的反应。3、高钾血症，很少见，应停药，但需排除外源性补钾。4、血肌酐升高，肾功受损，应除外过度利尿，肾灌注不足所致，一些病人减少利尿剂就可改善肌酐，确定血肌酐为ACEI所致，才停用；事实上应用ACEI加重肾功能受损的事件不大于肾功异常的事件，血肌酐轻度升高，不是ACEI的禁忌症，但需监测肾功；在肌酐升高的糖尿病人中，ACEI提供双重好处，主张长期应用。5、低血压   收缩压80—90mmhg，不是禁忌症，但应仔细应用尽可能小剂量，告知病患尽可能避免**性低血压，如因低血压而出现眩晕，可先停用利尿剂1—2天，继予小剂量的ACEI，如血容易增加，症状改善，可再恢复小剂量利尿剂，再逐渐调整ACEI剂量，我们发现，有些低血压者，用ACEI后，反而血压上升，因输出量的增加，抵消外周血管扩张/阻力下降所致的低血压，而血压上升。

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血管紧张素转换酶抑制剂\(ACE-I\)是应用最为广泛的降压药物之一，也是当前公认最安全、最适于老人和有高血压合并心、脑、肾等重要器官并发症患者的药物

目前在我国常用的ACE－I有8种：卡托普利、依那普利、培哚普利（雅施达）、西拉普利（抑平舒）、贝那普利（洛丁新）、雷米普利（瑞泰）和福辛普利（蒙诺）、赖诺普利（捷赐瑞）。同类药物的一组品种间是否可以任意选用，是当前医生感到棘手的问题。
　　对国内8种ACE－I药物在降压和器官保护方面疗效及安全性作一简介：
　　1.降压效果
8种ACE－I药的共性特征是：在各自有效剂量范围内，单一品种对轻、中度高血压均有一定降压效果。在一定剂量范围内，降压幅度与剂量呈正相关。其中任何一种药物与钙拮抗剂或利尿剂或β受体阻滞剂联合应用，其降压效果更大，不良反应较少，也比较经济。
　　单药最大降压效果（降收缩压/舒张压）：福辛普利（10～20mg）10.3～23.9/7.1～12.7mmHg；雷米普利（2.5mg～10mg）16～19.1/12.5～22.5mmHg；培哚普利（4～8mg）10～13/6～7mmHg；依那普利（20mg）17/12mmHg；贝那普利（10～20mg）7.8～21.9/5.1～10.3mmHg；赖诺普利（20mg）25/3.2～15mmHg；卡托普利（50～125mg）21/13mmHg；西拉普利（2.5～5mg）22/13mmHg。
　　单纯降压效果，新型ACE－I疗效优于依那普利和卡托普利。如赖诺普利（10mg）降压效果＞依那普利（10mg），雷米普利5mg每天1次等于卡托普利50mg1日两次的降压效果，贝那普利10mg1日1次＞卡托普利50mg1日两次的降压效果，贝那普利10mg1日1次与卡托普利1日75mg的降压效果相当。
　　2.心脏保护与安慰剂比较，所有普利类药物都能使冠心病发生率下降20％，主要心血管事件下降21％。
　　3.慢性心衰各种转换酶抑制剂均可防止心衰。就对心脏保护作用而言，福辛普利较卡托普利更安全；福辛普利效果比依那普利好；赖诺普利优于卡托普利；卡托普利与西拉普利疗效相似。
　　4.脑血管保护雷米普利、赖诺普利和培哚普利对脑血管有明显保护作用，而其他种类ACE－I未显示出明显保护作用。所以对有脑梗死或一过性脑缺血病史者，推荐使用培哚普利。
　　5.肾脏保护研究结果显示，8种药对减少蛋白尿，延缓肾衰进展方面有一定作用。福辛普利等具有双重通道排泄的转换酶抑制剂可作为首选，使用时应注意血肌酐的变化及血钾的增高。
　　6.安全性普利类安全性研究，随机对照试验就有近50个，普利类药不良反应轻，耐受好，新型普利类药的不良反应与卡托普利相似，但发生率略低。主要不良反应有低血压、咳嗽、血肌酐增高、高血钾、皮疹、味觉改变、白细胞减少。此外，血管神经性水肿、黄疸、男性**发育、精神症状等亦有报道。
　　药物间耐受性比较，新型普利类和第一代普利类（卡托普利和依那普利）相比较，结果显示：雷米普利与依那普利两者耐受性均好；长期使用雷米普利的不良反应发生率比卡托普利少一半；培哚普利耐受性高于卡托普利；赖诺普利不良反应率类似于依那普利和卡托普利，药物不良反应和撤药现象相似。

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李*朗

让我们一起把医生做得更好!
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