长托宁药理作用和临床应用研究进展

q****o

长托宁作为选择性作用于M1、M3和N1、N2受体的新型抗胆碱药，目前在麻醉前给药、有机磷中毒抢救、微循环障碍、呼吸和消化系统疾病等临床过程中研究进展很快，本文对其药理作用和临床应用作一综述。


     长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），其化学名称为3-(2-环戊基-2羟基-2苯基-乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，是军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的新型抗胆碱能药物，其主要作用特点是对M受体作用的选择性，广泛用于麻醉前给药、对抗有机磷的毒性作用等，近年来研究进展迅速。


    1  长托宁的药代动力学和作用机制


    1?1  药物代谢动力学  研究表明，健康成人在肌肉注射长托宁1mg之后，长托宁在体内吸收速度很快，给药2min可在血中检测出长托宁，10min血药浓度达到较高水平，20~30min达到峰值血药浓度，其消除半衰期约为10.34h，达峰时间快于阿托品，而半衰期是阿托品的2.5倍。动物实验表明广泛分布于全身组织，以颌下腺最多。24h总排率为给药量的94.17%，主要以无药理学活性的代谢产物排出，尿液为其主要排泄途径，其次是胆汁。


    1?2  作用机制  胆碱能受体（ChR）分为毒蕈碱型胆碱能受体（MChR）和烟碱型胆碱能受体（NChR）, MChR又分为M1、M2、M3亚型，而NChR分为N1、N2两个亚型。胆碱能受体各亚型在体内分布差异较大，M1主要分布在支气管、胃肠平滑肌以及中枢突触后膜，M2主要分布在心脏、中枢和外周的突触前膜以及膀胱、子宫平滑肌等也有分布，M3只分布于内脏平滑肌。而N1主要分布于神经节和中枢，N2型主要分布于运动终板。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要是阿托品和东莨菪碱，但是二者对MChR各亚型无明显选择性，因此在产生治疗作用的同时常常为产生一些不良反应。长托宁为新型选择性抗胆碱能药物，选择性作用于M1、M3和N1、N2亚型受体，对于M2亚型无明显作用，能够通过血脑屏障进入脑内，作用于中枢神经系统。治疗剂量的长托宁能够较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状和外周的毒蕈碱样中毒症状，但是由于对M2受体无明显作用，因而无心律增加的不良反应。


    2  临床应用长托宁


　　由于选择性的作用于胆碱能受体，主要作用于M1、M3亚型受体，而对M2受体无明显作用，近年广泛用于有机磷毒物中毒、麻醉前给药、休克、高血压、胃肠平滑肌痉挛，显示出广阔的应用前景，对临床治疗的发展具有重要意义。


    2?1  麻醉前用药  抗胆碱能受体药物用于麻醉前给药，可以减少麻醉时唾液和呼吸道腺体的分泌，减少患者术后肺炎的发生率，防止因术中迷走神经**或者其他内脏反射导致喉痉挛、心律减慢甚至心跳骤停等严重并发症。以前广泛用于临床的阿托品，对于对抗腺体分泌有良好作用，是麻醉前的经典用药，但是由于其对M2受体的作用，会造成部分患者的心律加快，甚至心律失常，增加患者的心脏负担，尤其是对于心血管病患者、甲亢患者和老年患者影响很大，产生严重不利影响。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，对M1、M3受体有高度选择性，能够充分发挥抑制迷走神经反射和腺体分泌等不良反应，并且其对抗作用强于阿托品，而因对心脏和神经元突触前膜的M2受体无明显作用，对患者心肌耗氧量心脏负荷无明显影响，对心律存在双向中枢性反馈调节机制的保护作用。研究显示，长托宁在老年人的应用仍可维持心律变异性（HRV）的稳定性。因此，尤其适合与窦性心动过速、甲亢、心脏疾病和老年患者的麻醉前给药。此外，长托宁作为麻醉前用药，作用于中枢M1受体，可以产生抑制觉醒、抑制学习和记忆、调控其他神经递质的释放等而具有中枢镇静作用。


    2?2  用于有机磷农药中毒急救  有机磷农药中毒为其抑制了神经系统的胆碱酯酶活性，是乙酰胆碱大量蓄积而产生的一系列中毒症状和体征。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，临床研究表明其疗效明显优于传统用药阿托品。主要体现在起效时间和达峰时间更短、消除半衰期延长，对中枢和外周M受体（除M2受体）和N受体作用更强，无阿托品引起的心律增快和心肌耗氧量增加等不良反应。对于改善毒蕈碱样症状和烟碱样症状具有更好的疗效。


    2?3  改善微循环障碍  休克病人往往存在着微循环障碍、有效循环血量和组织灌注不足。长托宁直接作用于血管平滑肌，可以解除小血管痉挛，降低循环外周阻力和心脏负荷，起到改善微循环和心脏功能，增加有效循环血量和组织灌注作用，从而用于休克和危重患者的治疗，能够取得较好疗效，当然这种治疗的前提是血容量的充足和抗生素的有效使用。此外，研究发现抗胆碱能药物具有细胞保护作用，提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞膜结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成，减少毛细血管壁的通透性，减少炎症因子的渗出，这同时也是休克和复苏治疗的关键，但是这方面的报道目前较少，有待进一步的研究证实。由于其对血管平滑肌的作用，长托宁还可以用于高血压和**S的治疗。研究表明，长托宁能降低外周阻力从而起到降低血压的作用，同时，由于其对中枢的M1受体的作用，调节自主神经和应激反应，减少儿茶酚胺的释放而降低血压。肺组织中富含M1、M3受体，M3受体略多于M1受体,长托宁抗胆碱能作用，解除**S患者肺血管和支气管平滑肌痉挛，减少腺体分泌和气道阻力，从而用于**S等呼吸系统疾病的治疗。但其具体作用机制仍需进一步研究。

  2?4  其他应用  研究表明，长托宁因其作用于M1受体可以抑制胃酸分泌，解除胃肠平滑肌痉挛可用于胃肠溃疡、胃痉挛、内脏绞痛的治疗。还可以增加膀胱容量，用于老年夜尿增多和儿童遗尿症的治疗。抗胆碱能药物可用于戒毒的治疗，研究表明东莨菪碱戒毒有很好的疗效，长托宁由于其对中枢M受体的作用，是否可以用于戒毒的治疗和其作用机制，目前仍在研究中。


    3  展望


　　长托宁作为选择性抗胆碱能药物，因其独特作用特点和较少的不良反应而呈现出广阔的治疗前景，广泛用于急救、麻醉前给药、改善微循环障碍以及呼吸系统、消化系统等疾病，取得了较好疗效。但是在治疗的同时，更加深入的研究其作用机制和应用领域才能将此药更好地为临床服务。目前，长托宁对于休克等危重患者的研究尚需进一步的深入，其改善微循环的具体作用机制环节和临床应用特点需要完善。由于其对于休克和危重患者的治疗需要加大剂量，难免会产生一些不良反应，也应当加以重视。而对中枢神经系统的作用研究，还是很多疑问待解，联合应用膜片钳等先进技术不失为选择方案之一，为戒毒用药和其他中枢用药奠定更加坚实的基础。长托宁由于其临床应用时间较短，对于儿童、孕妇、老年患者和窦性心动过缓患者的使用，仍然存在很多谜团，儿童对于此类药物较为敏感，孕妇的使用是否会影响胎儿的健康，老年患者使用有可能产生谵妄等不良反应，等等。其理想的治疗方案尚待确定，需要多中心大样本的临床研究提供更加可靠的依据。

k****h

没有用过此药。
不知道在治疗有机磷中毒时比较阿托品的性价比如何?

q****o

盐酸戊乙奎醚（长托宁）可取代阿托品救治有机磷农药中毒

q****o

新型抗胆碱药盐酸戊乙奎醚（长托宁）的药理和抗毒作用
    长托宁是合成的新型抗胆碱药。它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，和目前国内外常用的抗胆碱药阿托品（对M受体亚型无选择性）相比，在多方面具有优越性，表现在比阿托品毒副作用少或轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面，持续作用时间长。
      基础药理
     1.抗胆碱作用。
      a.外周抗胆碱作用。
      b.中枢抗胆碱作用。
      2.抗胆碱作用的选择性
     目前临床上广泛应用的抗胆碱药阿托品和东莨菪碱，对某些疾病虽有较好疗效，但不反良应较大也较多，其主要原因就是由于对M胆碱能受体亚型无选择性，而导致疗效和许多不良反应同时出现。长托宁为具有选择性作用的抗胆碱药，根据其特性用于治疗某些疾病，则既可以发挥其治疗效应，又可避免不出现或少出现不良反应。
       放射性配体-受体结合实验结果表明，长托宁对M受体亚型M1、M3受体选择性强，对M2受体选择性较弱。动物实验和临床研究结果指出，长托宁主要选择作用于M胆碱能受体亚型M1、M3，而对M2无明显作用。因此，其主要作用部位是脑、腺体和平滑肌等，而对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用。中枢和外周神经元突触前膜的M2受体调控神经末梢递质（Ach）释放，称为自身受体；它负反馈调节Ach释放，即当释放的Ach过多时，可抑制Ach的释放。可见突触前膜M2受体在保持正常生理功能中发挥了重要作用的效应，当其M2受体的效应被阻断或破坏时，必然导致一系列有害或不良反应。阿托品正由于对M1、M2、M3受体均有作用（无选择性），故常常疗效和许多不良反应同时出现；当用药剂量过大时，更易出现一系列有害反应。而长托宁正由于对M2受体无明显作用，故在临床上应用时，不易出现心跳过快和阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放Ach的功能。这为临床上所见长托宁的不良反应比阿托品轻或少，提供了有力的药理依据。
       综上所述，长托宁的抗胆碱作用不但具有一定的选择性（对M2受体无明显作用），而且作用较强而全面（对M1、M3、N1、N2受体均有作用），故能较好和较全面地对抗有机磷农药中毒导致的胆碱能功能亢进的一系列中毒症状，同时不良反应较少或轻。而阿托品由于对M1、M2、M3受体均有作用（无选择性），对N1、N2受体又无明显作用；故不但疗效较长托宁差，而且不良反应较大较多，剂量过大时易出现一系列有害作用。
         长托宁救治中毒的实施和疗效
      有机磷农药中毒病人的急救治疗实施，应因农药通过不同途径进入体内而有所差异。农药通过呼吸道吸入中毒者，迅速离开有毒环境后，首次足量给药即可治愈，一般不需要重复用药。通过皮肤或消化道吸收中毒者，则需要彻底反复消除污染皮肤的农药或洗胃；严重中毒者除首次足量有药外，还需要重复用药和采取综合治疗措施。尤其是口服大剂量有机磷农药中毒病人，其急救治疗措施虽然复杂但必须及时迅速。
          救治的实施
（1）     病人确诊后，立即按轻、中、重度中毒肌注给药，除轻度外，长托宁首次用药均需与氯解磷定伍用，其用法与用量见（表1）.
（2）     首次给药30min后，如中毒症状尚未明显消失和全血胆碱酯酶（ChE）活力低于50％时，有给予（肌注）首次用药的半量（表1）；如中毒症状明显消失和全血（ChE）活力恢复至50％以上时，可暂停药观察。
（3）     首次给药后1～2h，如中毒症状仍未明显消失或又重新出现和全血（ChE）活力低于50％时，再给首次用药的半量（表1），同时应重新洗胃或消除病人身上被污染的农药。
                                        表1  药物的用法与用量
                     首次用药剂量（mg/人）                  重复用药剂量（mg/人）
中毒程度        长托宁       氯解磷定                   长托宁      氯解磷定
轻度                   1～2        0～1000                          1            0～500
中度                   2～4       1000～1500                   1～2         500～1000
重度                   4～6       1500～2500                   2～3        1000～1500   
（4）     中毒病人病情基本好转后，如仅有部分毒蕈碱（M）样症状（恶心、呕吐、出汗、流涎等）可肌注长托宁1～2mg；如仅有烟碱（N）样症状（肌颤等）或全血（ChE）活力低于50％时，可肌注氯解磷定0.5～1.5mg。
（5）     中毒48小时后如（ChE）已老化或中毒症状基本消失但全血（ChE）活力仍低于50％以下时，应酌情肌注长托宁1～2mg（每6～12h 1次），维持“阿托品化”至（ChE）活力恢复至50％～60％。“阿托品化”即称“长托宁化”的可靠指标为：口干和皮肤干燥和心律不低于正常值。（不能以瞳孔扩大和心跳加快等作为“阿托品化”的指标，长托宁对心跳无明显加快作用）。
（6）     中毒症状基本消失和全血（ChE）活力恢复至60％以上（含60％）可停药观察，停药12～24h如（ChE）活力仍保持在60％以上，可考虑让病人出院。
          救治中毒的疗效
        采用长托宁救治有机磷农药中毒技术已在湖南、山东、云南、江苏、辽宁、浙江和北京等部分医院推广应用，用于救治有机磷农药中毒病人3000例以上，平均抢救成功率达98％以上。与采用阿托品传统疗法相比，死亡率明显下降，治愈病人的病程显著缩短。
      综上所述，长托宁救治有机磷农药中毒疗法具有下列优点：1.起效快、病程短、治愈率高；2.有药次数和总量少，简便易行；3.毒副作用少或轻，安全可靠。
           长托宁临床应用注意事项
       长托宁对心脏（M2受体）无明显直接作用，一般对心律无明显影响；但当心律出现异常时，可通过心血管中枢M1、M3受体双向调节心律，使心律逐渐恢复正常，而不会像应用阿托品后很快出现心动过速。因此，应用长托宁注意事项如下：
1当采用本品救治有机磷中毒时，不能以心跳加快来判断是否“阿托品化”；同时当采用本品治疗其他疾病时，也不应以是否出现心跳加快来判断是否生效。
2长托宁抗胆碱作用强，持续时间长，应用一般常见病时，用药剂量不宜过大，一般每次为0.3～0.5mg；有药间隔时间不宜过短，一般用药1～2次。但用于抗休克等可酌情加大用量（1.0～1.5mg/次）。
3 用于治疗一般常见疾病时，应与针对病因的药物伍用，本品只能起对症治疗或辅助治疗作用。

q****o

通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 　
商品名：长托宁 　
英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection 　

本品主要成分及其化学名称为：盐酸戊乙奎醚，其化学名为3-（2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐。
[性状]本品为无色澄明液体
[药理毒理] 　本品系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内，它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体（M受体）和烟碱受体（N受体）的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的毒蕈三样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心律无明显影响，对外周N受体无明显抗拮作用。 　本品毒副作用较小，小鼠LD50为261.7mg/kg(im), ；大鼠为LD50450.7mg/kg(im),71.2mg/kg(iv)；大鼠和狗的长期毒性试验，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其它异常，肌注局部**试验符合规定。致突变试验为阴性；在相当于人用量75倍内剂量无明显一般生殖毒性；在相当于人用量300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性，亦未风行为致畸胎作用。
[药代动力学] 　健康成人肌肉注射1mg盐酸戊乙奎醚后，2分钟可在血中检测出盐酸乙奎醚，约0.56小时血药浓度达峰值，峰浓度约为13.20µg/L，消除半衰期约为10.35小时。动物实验表明本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠较多。本品主要由尿和粪便排泄，24小时总排泄为给药量的94。17%。
[适应症]用于有机磷毒物（农药）中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶（ChE）老化后维持阿托品化。
[用法用量]肌肉注射，根据中毒程度选用首次用量。 轻度中毒 1-2mg（支），必要时伍用氯解磷定500-750mg 中度中毒 2-4mg（支），必要时伍用氯解磷定750-1500mg 重度中毒 4-6mg（支），必要时伍用氯解磷定1500-2500mg 　首次用药45分钟后，如仅有恶心、呕吐、出汗、流涎等毒蕈碱样症状时只应用盐酸戊乙奎醚1-2mg（支）；仅有肌颤、肌无力等烟碱样症状或ChE活力低于50%时只应用氯解磷定1000mg，无氯解磷定时可用解磷定代替。如上述症状均有时重复应用盐酸戊乙奎醚和氯解磷定的首次半量1-2次。中毒后期或ChE老化后可用盐酸戊乙奎醚1-2mg（支）维持阿托品化，每次间隔8-12小时。
[不良反应]用量适当时常常伴有口干、面红和皮肤干燥等。如用量过大，可出现头晕、尿潴留、谵妄和体温升高等。一般不须特殊处理，停药后可自行缓解。
[禁忌症]青光眼者禁用。
[注意事项] 1、本品对心脏（M2受体）无明显作用，故对心律无明显影响；
2、当用本品治疗有机磷毒物（农药）中毒时，不能以心跳加快来判断是否“阿托品”化，而应以口干和出汗消失或皮肤干燥等症状判断“阿托品化”；
3、心跳不低于正常值时，一般不需伍用阿托品。
[孕妇及哺乳期妇女用药]本品消除半衰期较长，每次用药间隔时间不宜过短，剂量不宜过大。
[老年患者用药]本品对前列腺肥大的老年患者可加重排尿困难，用药时应严密观察。
[药物相互作用]当本品与其它抗胆碱药（阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等）伍用时有协同作用，应当酌情减量。
[药物过量]用药过量时，可出现眩晕、口干、视力模糊、谵妄、尿潴留、体温升高、幻觉、定向障碍和昏迷等；一般不须特殊处理，停药后可自行缓解；必要时，对症治疗或给予镇静药物。
[规格]1ml:1mg
[有效期]五年

某*

我用了~~感觉一般~~