2007心力衰竭治疗的新进展

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慢性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure，CHF）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。严重者一年内病死率高达50%以上。据欧洲心脏病学会(ESC)统计：欧洲47个国家的10亿人口中，心衰患者约占总人口的5%，50岁年龄段心衰的患病率为1%，80岁年龄段已升至10%，在85～94岁年龄段则为4.0%，25%的男患者和38%的女患者存活＜5年，住院治疗心衰患者的年均死亡率高达30%～50%。心衰的生存率甚至低于许多恶性肿瘤。

　　美国心脏学会和心脏病协会2005年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南采用了一种新的心力衰竭分级方法，将病程分为**D四期。A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病，也无心衰症状；B期：有器质性心脏病，但无心衰症状；C期：有器质性心脏病，即往或目前有心衰症状；D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰；指南虽没有重大的突破，却对临床实践有非常重要的指导意义。

       一、有关舒张期心力衰竭的共识重新确定
　　来自心血管健康研究（CHS）的数据显示，绝大多数舒张期心力衰竭（DHF）患者的左心室舒张末期容积正常。这些结果是根据近6000例成年患者的数据得出的，它重新定义了关于DHF病理生理学的共识，并提示舒张期功能不全是一种重要的治疗目标。DHF也是一种心力衰竭类型，DHF患者的收缩功能维持正常，是老年患者最常见的一种HF类型，常常由左心室舒张功能不全引起。然而，由于约90% DHF患者人群的左心室舒张末期容积（EDV）正常，一篇相关述评的作者得出了稍微不同的结论。他们认为：“当前和以前的数据清楚地说明，EDV不应该作为DHF的治疗目标。对EDV的共识使我们将左心室向心性重构、左心室肥厚、舒张期功能不全作为更多元的治疗靶标。”

       二、心力衰竭药物治疗进展
       1.1 ARB和醛固酮受体拮抗剂在心衰治疗中的地位进一步提高
　　2005新指南将“心肌梗死后射血分数降低,不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的病人应当使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)”增加为Ⅰ类建议；“中、重度心衰症状的病人应用醛固酮受体拮抗剂”由Ⅱa类建议上升为   Ⅰ类建议。
       1.2 醛固酮拮抗剂的应用
　　研究显示：ACEI无法完全控制组织RAS, ACEI应用数月后，血醛固酮水平升高，出现“醛固酮逃逸现象”。心衰时，血中醛固酮浓度升高，可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死；有必要应用醛固酮拮抗剂—螺内酯；螺内酯抑制醛固酮与其受体作用；螺内酯治疗CHF已超越传统观念；扩血管，拮抗去甲肾上腺素(nor**,NA)、Ang II对心脏结构和功能的不良作用抑制交感神经系统（SNS）过度激活。
      1.3 临床试验结果
　　RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量螺内酯（每日用量不超过25 mg），可显著改善症状，减少心衰患者住院时间，延长生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。指南中对临床应用的建议是，近期或目前为NYHA心功能IV级的患者，可考虑应用小剂量螺内酯20 mg/d。在轻、中度心衰中的有效性和安全性尚有待确定。
       1.4 依普利酮
　　选择性醛固酮受体拮抗剂—依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体（如雄激素、孕激素受体）的作用极小。因此，其性激素样副作用较螺内酯少。早期报道，NYHA II-IV级心衰患者，用依普利酮明显减轻心衰的严重程度。用心血管疾病的动物模型也证明其改善内皮功能，减少胶原堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显保护作用。
       1.5 托拉塞米
　　拖拉塞米是具有醛固酮受体拮抗作用的袢利尿剂，T1/2较长、生物利用度较高，为76-96%；吸收不受药物影响；利钠利尿活性是**的8倍，而排钾作用弱于**；心功能改善作用优于**；抑制Ang II的收缩血管和促生长作用。托拉塞米致治疗者心衰的死亡率及低血清钾的发生率低于**，此为其抗醛固酮作用所致；此作用可能是其降低严重心衰患者死亡率的原因，因此可推荐用于进展性心衰的治疗。
       1.6 利尿与利水的不同意义
　　除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）效差，甚至进一步促排钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化。
       1.7 利水药（aquaretics）
　　其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水；如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，增加血Na+的渗透性，此类药物又称利水药，它可能是治疗低血Na+症的有效药；AVP为肽类激素，通过激活V1a、V2受体而调节体液平衡、血管张力及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一；心衰患者血中AVP水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者血流动力学效应和低钠血症。
       1.8 利尿剂抵抗
　　尽管利尿剂治疗心衰对死亡率的影响没有大规模的临床试验结论, 但在有症状心衰的治疗中仍起着非常重要的作用；在足量应用利尿剂的条件下水肿持续存在的现象被称为利尿剂抵抗, 其在心衰患者中的发生率约为1/3, 这与利尿剂的药效学和药动学改变都有关系；利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭所致死亡***相关。引起利尿剂抵抗的原因主要为血管内容量减少、神经激素作用、容量减少后Na+吸收反弹、远端肾单位肥大、肾小管分泌减少（肾衰，NSAIDs）、肾灌注减少（低心输出量）、口服利尿剂肠道吸收减少、与药物或饮食无关（高钠吸收）等。利尿剂抵抗治疗主要采取限制Na+/水吸收及遵从电解质检查低血容量时补充血容量、增加利尿剂剂量和/或频繁给予利尿剂、静脉大剂量给药（比口服更有效）、或静脉滴注（比静脉大剂量给药更有效）、联合利尿剂治疗、呋噻咪+HCTZ (hydrochlorothiazide) 、呋噻咪+螺内酯、美托拉宗+呋噻咪（此联合在肾衰时同样有效）、利尿剂与多巴胺或多巴酚丁胺联合应用、减少ACEI剂量或应用极低剂量的ACEI，若上述治疗措施无效考虑超滤过或透析。
       2.β阻滞剂使用范围进一步扩大
　　除对有心衰症状和射血分数降低的病人使用β阻滞剂的建议外,对心肌梗死病人由以前的“近期发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,应使用β阻滞剂” 扩展为“近期或曾经发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,均应使用β阻滞剂”。
　　在轻中度(Ⅱ~Ⅲ级)CHF病人ACEI和β受体阻滞剂孰先孰后使用的问题上,CIBISⅢ研究提供了“可以自由选择”的证据,这也是对当前CHF治疗指南的一个挑战。对轻中度(Ⅱ~Ⅲ级)CHF病人,初始治疗是先应用ACEI还是β阻滞剂,医生可根据病人的具体情况做出因人而异的决定。如心律快、室性早搏多的病人,可先用β阻滞剂。但无论先用哪类药,尽早两类药物联合应用更为重要,以使病人早日获益。
       3. EPO—一种新的广泛性机体保护因子
　　近来,**(EPO)作为一种新的细胞保护剂,引起广泛兴趣,其应用范围涉及心梗和心力衰竭。一个研究小组在20例AMI接受PCI术的病人中对EPO治疗的安全性进行了研究,发现EPO组几乎没有出现红细胞压积升高,而祖细胞数量却明显增加。另一项小规模临床研究显示,不论血红蛋白高低,心力衰竭病人应用EPO治疗均可提高生活质量,增加运动耐量。
       4. 钙增敏剂--左西孟旦（Levosimendan）
　　左西孟旦（ Levosimendan ）为钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用。短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰方面已获得较好效果。可能机制是：1．钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度条件下，加强心肌收缩性，可避免胞内Ca2+过高所引起的不良后果，节约部分供Ca2+转运所耗能量；2.开放钾通道而扩张血管；5. 内皮素（ET-1）受体拮抗剂。
        5. 内皮素受体拮抗剂
　　大量动物实验和临床研究均表明CHF病程中血浆内皮素（ET）水平升高、心肌组织中内皮素-1（ET-1）水平明显升高同时伴有心肌中内皮素受体或ETA密度升高，对于ET与CHF的进一步研究发现ET-1与ETA受体结合后主要产生两种不利的生物学效应：a.促进血管收缩，增加血管张力（其缩血管活性约为Ang II的10倍），在CHF患者中，容量血管收缩导致回心血量增加，心脏前负荷加重，而动脉收缩导致后负荷加重，由此引起CHF患者的血流动力学进一步恶化；b.调C-fos、C-jun等原癌基因以及IV型胶原的基因表达，促进细胞增殖，**胶原聚集，促进细胞外基质合成增加以及**心肌细胞凋亡，最终导致心肌纤维化，心室重构，进一步加重CHF病程的发展。
       6. 致炎性细胞因子拮抗剂
　　细胞因子包括：肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、淋巴毒性因子、转化生长因子β等等，其主要的生物学效应是：炎症形成、细胞增殖和转化、细胞凋亡。近年研究发现CHF时致炎性细胞因子主要包括：肿瘤坏死因子（TNF-α），这些致炎性细胞因子参与了心肌细胞凋亡以及心室重构过程。小规模实验证实了致炎性细胞因子拮抗剂的有效性，但尚需大规模临床试验提供足够的证据。
       7. 增强利钠肽系统
　　增强利钠肽系统是心衰治疗的良策之一，可通过下列措施加以实现：1.给予外源性ANP、BNP；2.应用利钠肽受体激动药（**-A）及应用中性内肽酶（NEP）抑制药。
　　7.1 利钠肽（BNP）：静脉滴注脑利钠肽(BNP)具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用；血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者诊断、治疗评估及预后估测的指标；BNP等利钠肽家族都能被中性内肽酶（NEP）降解而失效；(recombinant human BNP，rhBNP)为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好，其特点是扩管、降压而不加快心律，不激活RAAS。BNP与强效利尿药**合用，可增强**的利钠、利尿效果，维持肾小球滤过率，并抑制**所致的醛固酮激活。ACC2007推荐了FUSION（奈西立肽连续滴注治疗心衰患者的随访）II期试验。主要考察与安慰剂相比，作为出院治疗方案的每周一次或两周一次的奈西立肽治疗对终末期心衰患者的效果。奈西立肽序贯治疗对慢性心力衰竭无效,仅可急性期治疗。
　　7.2 中性内肽酶（NEP）/ACE双酶抑制剂：既能抑制BNP分解、增强有利的神经体液作用，又能同时对抗RAS、抑制有害的神经激素作用，曾被认为是很有前途的新一代抗心衰药。其中报道最多的是奥马曲拉(omapatriat)。临床证实奥马曲拉对NYHA II-IV级的心衰患者有效，但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多。迄今，奥马曲拉尚未被批准用于心衰的治疗。
　　2007ACC公布tolvaptan的EVEREST试验，该试验主要考察血管加压素受体拮抗剂对急性心衰失代偿患者的临床状况、患病率、死亡率的影响。证实了tolvaptan对慢性心力衰竭治疗无效，仅用于急性期治疗。
       8. 他汀类药物在心力衰竭中的作用
　　基础研究表明HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物可以通过抗炎、抗氧化、抗自由基损伤、升高血管及心肌组织中NO的合成、抑制心肌局部ACE的活性、降低局部Ang II水平、抑制基质金属蛋白酶的产生等作用达到抑制心肌纤维化、心室重构的目的。另有研究表明他汀类药物可以下调Ang II受体，改善心律变异性，这可能对预防恶性心律失常改善预后有益。已有临床研究证实他汀类药物能够改善CHF患者的生存率，目前正在进行的CORNOA，GISSI-HF、UNIVERSE临床试验将进一步揭示他汀类药物用于CHF患者的潜在治疗作用。
        9. 抗抑郁治疗在心力衰竭中的作用
　　第56届ACC年会公布了一项研究对近两万老年患者的心衰高危因素进行分析发现，流行病学资料显示抑郁与心衰的联系密切，对老年人的健康危害甚大。为了准确评价抑郁对老龄人群的影响,意大利的研究者对从2000年1月到2003年12月之间收集的18,623名60岁以上患者的住院资料、处方数据、人口统计资料进行分析,发现2,405 (12.9%)的患者在发生心衰前被诊断过抑郁症并接受过**治疗,平均年龄长于研究总体的年龄,并且发现女病人中外周血管病和中风病史更多见。在入选病人中，因抑郁而接受治疗的患者有显著不良的总体结局，总死亡率(OR +28%)，急性心梗(OR +36%)，任何原因的再住院率(OR +18%)，结果显示抑郁与心衰有令人惊奇的高危联系。从而发现心理健康因素的检测对老年人心衰的治疗有极重要意义。合作研究者-意大利ANMCO中心的Dr. Maggioni认为，在家庭护理模式中应对心衰病人检测和治疗抑郁以提高患者生活质量。

        三、心衰的非药物治疗进展
　　心力衰竭的非药物治疗包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器(AICD)、植入左心室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法，这些治疗手段在一定程度上缓解和改善症状。此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗。心脏移植是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，但此法供体来源受限，移植后的排异反应、感染仍是影响存活的一个重要因素。
       1.置入式心律转复除颤器(ICD)
　　慢性心力衰竭作为一种常见的临床综合征，致残率和病死率很高。近年开展了大量有关心力衰竭非药物治疗的研究，其中以心脏再同步化（CRT）和心脏复律除颤器（ICD）电学治疗进展最为瞩目。CRT通过改善心脏电-机械不同步，能够提高严重心力衰竭患者生活质量、延缓病程进展，被认为是心力衰竭治疗史上的一次***，未来有可能成为严重心力衰竭患者的基础治疗。ICD通过抗心动过速起搏或心律转复/除颤，也能显著降低高危心力衰竭患者的患病率和病死率。两者在心力衰竭治疗中的佳绩，无疑令人激动，但同时带来这样的疑问：心力衰竭CRT治疗时，联用ICD是否更佳？
　　根据近年可以改善心衰病人预后的临床试验结果,指南对有关ICD的应用作了较大调整；将“有心脏停跳、室颤或血流动力学不稳定的室速病史病人置入ICD作为二级预防”列为Ⅰ类建议；心脏失同步化在心衰中的作用得到重视；指南首次将LVEF≤35%；心功能NYHA Ⅲ~Ⅳ级；窦性节律的心脏失同步(目前定义为QRS间期>0.12 s)病人接受心脏再同步化治疗,除非有禁忌证”列为Ⅰ类建议。CARE-HF试验共纳入813例Ⅲ或Ⅳ级心脏不同步的心衰病人,均接受标准药物治疗,随机分为单用药物治疗组和心脏再同步化治疗(CRT)组,随访4年结果显示,与单用药物治疗组相比,CRT组主要终点(全因死亡和因主要心血管事件住院)的发生率降低37%(55%对39%,HR=0.63,P<0.001),死亡率显著降低(30%对20%,HR=0.64,P<0.002)；且CRT明显增加LVEF,改善症状和生活质量；机械不同步与QRS波宽度之间的相关性很差，窄QRS波心衰患者中机械不同步的比例也相当高；提示目前急需进行随机试验来明确机械不同步的衡量标准，从而更好地预测CRT的治疗作用。针对这一课题正在进行的PROSPECT试验结果将在2007年公布。
        2.干细胞治疗
　　尽管围绕干细胞治疗的争论始终存在，但人们对干细胞用于治疗的探索从未中断。由于坏死的心肌细胞不可再生，因此无法从根本上逆转心力衰竭的发展轨迹。近年来兴起的心肌修复—干细胞治疗从理论上具有诱人的前景，让心脏科医生和心力衰竭患者看到了曙光。Nabil Dib博士公布了一项新的研究成果。这是一项小样本的I期临床研究，共入选了23例充血性心力衰竭患者。研究人员通过导管将患者自体骨骼肌成肌细胞（ASM）注射到心肌瘢痕组织，移植的ASM数量分别为30、100、300或600×106，试验观察了6个月，结果发现ASM治疗组生活质量和心功能显著改善，而对照组却恶化。ASM治疗组仅1例既往有室性心动过速病史（移植前已植入ICD）的患者在术后第9天室速再次发作，经抢救后成功转复正常节律。研究显示，通过导管进行ASM 移植治疗心力衰竭安全、有效，有可能改善患者的生活质量和心功能。虽然只是小样本的初步研究结果，但给心力衰竭的治疗燃起了新的希望。美国FDA已经批准并资助这一技术进入II期临床研究阶段，试验预期将纳入多个中心的160名心力衰竭患者，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法。
       3.心力衰竭患者的教育与管理
　　2007ACC年会上，一项针前瞻、随机、对照的长期研究名为REMADHE 研究，对心衰出院病人6个月内反复教育、监测，即对心血管疾病患者实施Disease management programs (DMP)疾病管控计划。大量证据表明该计划可显著减少再住院率、急诊事件发生率。REMADHE 研究首次提出了了应对心衰病人进行反复教育和监测的管理概念。该随机试验从1999年10月到2005年1月入选了350例患者，其中113例接受常规医学护理，237例接受基础护理加为期6个月的反复教育和**测，最后比较两组的长期存活率。一级终点为死亡、再住院、生活质量提高。二级终点为任何原因的死亡、再住院、急诊事件、总住院时间和每例病人的住院天数。结果显示，DMP计划组与常规护理组比较，住院天数平均减少近9天(11.2 vs. 19.9)。同时以急诊就诊率为指标的生活质量提高方面，改善结果为(1.32 vs. 0.79)。研究负责人Edimar A. Bocchi M.D认为，反复教育和密切监测能给病人带来益处，建议在心衰患者或低危患者中大规模实施，以提高病人的长期生存率、提高生活质量。教育和药物治疗一样重要，也许更重要。

       四、结束语
　　当前心衰的标准治疗仍然是ACE抑制药、β阻滞剂、利尿药，必要时，如收缩功能不全者，可加用***，其中前二类药物能提高心衰患者生存率AT1受体阻断药，效似ACEI药物，目前，在心衰治疗中地位不断提高。

       五、未来的心衰治疗策略
　　影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研制和评价中。但很可能它们仍是现有药物治疗的辅助性疗法，难以顾及全部神经体液系统。未来心衰治疗策略中调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要。心血管病，尤其是心力衰竭的预防和教育将成为主旋律。

r****n

谢谢分享！

代*朝

感谢你为大家提供

l****g

非常感谢楼主，收下了！

A****5

谢谢分享

苦*

***维持量每天0.25MG,7天达到血药饱和浓度,以后每天口服0.25MG,假如在此期间发生急性心力衰竭是否可用西地兰静组?用量多少?另外初次发生急性心力衰用西地兰静组假如用量0.4MG/天,可以用多少天?是不是没有限制呢?什么时候才可停药?

[ 本帖最后由 苦干 于 2008-5-15 16:25 编辑 ]

苦*

原帖由 苦干 于 2008-5-15 16:22 发表

                               
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***维持量每天0.25MG,7天达到血药饱和浓度,以后每天口服0.25MG,假如在此期间发生急性心力衰竭是否可用西地兰静组?用量多少?另外初次发生急性心力衰用西地兰静组假如用量0.4MG/天,可以用多少天?是不是没有限制 ...