解读2007年 ADA 糖尿病指南

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在最新版（2007 ）美国糖尿病联合会（ADA）的糖尿病临床指南（以下简称为“ADA 指南”）中，有关2 型糖尿病高血糖治疗路径备受医学界关注。
       该治疗路径是ADA 指南首次在控制高血糖的策略中，推荐具体降糖药使用的前后顺序和路径。值得提到的是，该高血糖的控制策略是在2006 年发表的ADA / EASD 专家共识（以下简称“共识”）基础上制定的。对于一贯严格遵循循证医学证据的ADA指南而言，该高血糖治疗路径的出现标志着在2 型糖尿病药物治疗学上，已经有了大量循证医学数据来支持临床药物治疗路径的制定。

       该高血糖抬疗路径中，HbA1C≥7% 被作为血糖控制不佳而需要采用进一步治疗措施的分界线。即如果当前的治疗不能使HbA1C 控制在7％以内，则需要启动治疗路径中下一步的治疗措施。
       指南明确推荐，患者被诊断为糖尿病后立即开始生活方式干预和二甲双胍治疗。在此基础上如果HbA1C≥7 ％则可分别加用基础胰岛素（主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH ）、磺脲类药物、格列酮类药物。在以磺脲类药物、格列酮类药物为二线治疗的路径上，在使用胰岛素强化治疗（指以基础胰岛素和餐前胰岛素为主的胰岛素治疗）之前，可进行3 种口服药物的联合治疗。而在以基础胰岛素为二线治疗的路径上，则在基础胰岛素和二甲双胍治疗的基础上直接进入到胰岛素强化抬疗。殊途同归，各个治疗路径的终点是强化胰岛素加二甲双胍为主的治疗，加或不加用格列酮类。
       解读1：生活方式干预＋二甲双胍作为起始治疗
       ADA指南突破了传统指南中2 型糖尿病治疗的流程，把二甲双胍推荐为与生活方式干预共同开始的一线治疗药物，建议新确诊的糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍。这是因为指南的制定者已经认识到：生活方式干预不能长期有效地控制血糖，绝大多数患者需要药物联合治疗以维持良好的血糖控制。
        解读2 ：二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程

选择降糖药物是基于药物本身特点，包括：降糖效力，安全性、副作用、耐受性、依从性，病人负担、费用，降糖外的作用等，综合平衡多方面因素后才作出最适当的选择。

        二甲双胍是经历了50 多年的临床使用被证明具有良好降糖效果且对体重无影响、安全的药物。同时该药物还有明显的价格优势，是目前唯一一个既兼顾疗效，又兼顾费用及安全的降糖药物。此外二甲双胍具有降糖外的心血管保护作用。荟萃分析及UKPDS 研究均显示，二甲双胍能更有效地改善大血管病变的发生危险。二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，最常见的不良反应是胃肠道副作用，但通过指导调节剂量可以有效避免。二甲双胍导致的乳酸酸中毒非常罕见，其发生率低于1 / l 00000 。因此，对于同时具有微血管和大血管病变高危险性的2 型糖尿病患者，二甲双胍是目前最理想的首选降糖药物。因此，几乎各个糖尿病指南均将二甲双胍推荐为2 型糖尿病治疗的一线用药。在ADA指南高血糖的各个治疗路径上，二甲双胍一直被保留到最后。

       共识之所以不选择磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs ）作为高血糖起始治疗，是综合考虑了药物疗效和安全性。首先，磺脲类、TZDs 目前尚没有明确改善大血管并发症的循证医学证据。其次，磺脲类药物降糖效力虽与二甲双胍相似，但其严重的副作用― 低血糖会在初诊的糖尿病患者中表现的更为突出，特别是在老年人中。再次，磺脲类治疗后常见体重增加，不利于已经处于超重和肥胖状态的2 型糖尿病患者的体重控制。
       解读3 ：基础胰岛素作为二线药物

       在既往的抬疗建议中，对生活方式和二甲双胍联合治疗不能达标的患者，建议加用第2 种降糖药物，胰岛素往往被用作三线或四线药物。但在本指南中，基础胰岛素治疗方案（主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH ）被提高至与磺脲类药物和胰岛素增敏剂相同地位的二线治疗。
       ADA指南将基础胰岛素治疗与磺脲类药物和胰岛素增敏剂同列为可供选择的二线治疗的主要依据是，目前没有确凿的循证医学证据显示在血糖控制、β 细胞保护和大血管保护等方面，磺脲类和胰岛素增敏剂比基础胰岛素更优越。相反，因新的长效胰岛素类似物甘精胰岛素与中效胰岛素NPH 导致低血糖的副作用明显减少，在许多糖尿病患者中，在没有明显低血糖发生的前提下可以使空腹血糖实现正常化，胰岛素的强大降糖作用就可以得到更好发挥。因此，随着甘精胰岛素的广泛应用，尤其是在HbAlc 超过8.5％的患者中，基础胰岛素治疗往往比加用其他药物更能使血糖控制达标。因此，在共识中，对基础胰岛素治疗的评价是“最有效”。
        解读4 ：强化胰岛素＋二甲双胍±格列酮类作为最终治疗
        胰岛素与二甲双胍联合治疗，两者在作用机制上有协同作用。在临床研究中已经被证实是一种较为理想的胰岛素和口服药联合治疗方案。首先，胰岛素直接补充外源性胰岛素，二甲双胍则通过改善胰岛素敏感性、减少肝糖输出起作用。其次二甲双胍与胰岛素的联合使用可以减少胰岛素导致体重增加的趋势。此外二甲双胍还可降低心血管疾病发生危险，降低大血管病变发生危险。在强化胰岛素治疗的基础上，联合一种以上的口服药物治疗方案的费用／效益比尚未得很好的评估。对于一些有严重胰岛素抵抗而需要大量注射胰岛素但血糖控制仍不满意的患者，可考虑加用胰岛素增敏剂格列酮类药物。

        解读5 ：流程图中未出现格列奈类和糖苷酶抑制剂类
        从指南中看到，在全部治疗过程中未出现格列奈类和α-糖苷酶抑制剂类，是综合考虑到这两类药物降糖效力相对较弱、临床支持证据少以及价格相对较高等因素。
        格列奈类需多次服用，这给使用带来了不便。瑞格列奈几乎具有与二甲双胍或磺脲类相似的降糖效力，那格列奈的作用较弱。在安全性方面，格列奈类与磺脲类有相似的体重增加危险但低血糖发生率较磺脲类低。
        α-糖苷酶抑制剂也需多次服用，降糖效力较二甲双胍和磺脲类低。α-糖苷酶抑制剂不导致低血糖，但α-糖苷酶抑制剂发挥作用需要饮食中有较高的碳水化合物比例，这也是该药物在以蛋白和高脂饮食为主的人群中降糖作用弱的原因。α-糖苷酶抑制剂在心血管方面的潜在益处仍须临床试验证实．此外α-糖苷酶抑制剂价格较高。
         解读6 ：流程图中的胰岛素强化治疗方案

流程图中的胰岛素治疗方案包括两个步骤，即前述的基础胰岛素治疗和强化胰岛素治疗方案，没有将预混胰岛素建议为主要的控制高血糖的手段。有关详细的胰岛素治疗路径，ADA 建议参考2 006 年ADA和EASD 共同发表的共识。在该共识中，强化胰岛素治疗方案是指在基础胰岛素治疗的基础上，根据餐前血糖的控制水平依次在每餐前加用常规或速效胰岛素类似物的治疗方案。该治疗方案血糖检测点为空腹、三餐前和睡前。是否在餐前使用胰岛素应根据下一餐前和睡前血糖的水平而定。
        该方案血糖检测点的设定是科学和合理的。首先，根据餐前血糖水平和本餐计划摄入的碳水化合物的量可以计算注射胰岛素的量。其次检测餐前和睡前血糖可以发现在胰岛素治疗中常见的餐前和夜间低血糖倾向，通过调节餐前胰岛素量和饮食来避免低血糖的发生。相反，如果仅检测餐后2 小时血糖，并在此基础上决定餐前胰岛素的用量，则在追求餐后血糖达标的过程中可能会导致更多的餐前和夜间低血糖的发生。因为目前的胰岛素制剂尚没有精确控制餐后血糖的能力，因此根据餐前和睡前血糖水平决定是否使用胰岛素和胰岛素剂量是实用和安全的。
        预混胰岛素的概念起源于血糖的强化治疗时代之前，其主要的特点是每天只需注射两次胰岛素，适合于不能接受强化治疗的病人。但是，因为在制剂中胰岛素的比例固定因此无法做到胰岛素剂量的个体化。此外，在晚餐前注射中效胰岛素也不符合中效胰岛素的药效动力学。因此，使用预混胰岛素晚餐后和睡前血糖控制好的糖尿病患者，出现夜间低血糖的危险性明显增高。因此在最近制定的加拿大糖尿病治疗指南中，预混胰岛素已经被禁用于1 型糖尿病患者。
         ADA指南是建立在循证医学证据和专家共识基础上的一级指南，在国际糖尿病界起到指南风向标的作用，相信在今后各个机构制定的糖尿病指南中，ADA指南中的2 型糖尿病高血糖治疗路径将会被广泛采用。:victory:

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