晚期非小细胞肺癌的治疗策略发展——廖美琳

S****G

一、简介

肺癌为世界上高发癌，肺癌的发病率和死亡率在过去的100年间快速上升，至20世纪末肺癌已经成为世界范围内最重要的人群死因之一。国际癌症研究中心(IARC)的Parkin等对2002年全球癌症的发病、死亡和生存率进行了估计，其中肺癌排在恶性肿瘤的第一位。同样我国肺癌发病率也日益增高，目前已成为城市中常见恶性肿瘤的首位，2002年中国男性发病率为44.7/10万，女性为27.4/10万，据估计到2010年我国肺癌患者将达到60万。上海市的资料表明： 2002～2004年，上海市男性和女性的发病粗率和标率分别为81.65/10万：33.73/10万和47.13/10万：16.85/10万，并且女性粗率有上升趋势。由此可见，肺癌发病和死亡持续上升势头不减，其重要性不言而喻。

对于晚期NSCLC患者来说，其治疗目的与早期NSCLC患者有所不同，应该积极采取多学科治疗模式，加强局部控制、缓解病变、推迟病程、改善器官功能与生活质量、延长生命。

二、治疗对策

（一）、多学科综合治疗

1、化放疗后巩固化疗

NSCLC 的肿瘤细胞有异质性存在，放疗的作用主要在G1、M、G2期的癌细胞，而对活跃的S期无作用，大多数化疗药物作用于S期的癌细胞，二者联合治疗可以发挥更大的作用。此外，放疗也是一种局部治疗方法，治疗失败原因多数也为远道转移，这也加强了化、放疗联合应用的理由，化、放疗联合应用(chemo- radiation)的观点已被大多数人所接受，经随机研究可延长生存期。CRT的顺序可分为同期、交替、序贯，三者相比虽未见有生存期统计学意义，但较一致的倾向于同期化放疗。但问题在于：哪一种模式的化放疗最具优势？诱导化疗后同期化放疗和同期化放疗后巩固化疗哪一种模式更好？

有临床研究的数据显示巩固化疗优于诱导化疗：美国西南肿瘤组（Southwest Oncology Group，SWOG）9504研究采用全量依托泊甙+顺铂（EP方案）同期化放疗后以多西他赛巩固治疗，中位生存时间达26个月，5年生存率29%，其结果优于作为历史对照的以EP方案巩固治疗的SWOG9019研究[12，13]。然而2004年的两项Ⅲ期随机对照研究并未得到相同结论。 CALGB39801比较了紫杉醇+卡铂同期化放疗和紫杉醇+卡铂诱导化疗后同期化放疗的疗效，结果两者中位生存期无显著差异[14]。Carter等报道与未行巩固治疗者相比，巩固治疗的疗效反而差，中位生存期26.7个月vs 16.1个月，3年生存率34%vs 23% [15]。

2007 年ASCO年会Hanna等报道了同期化放疗后巩固化疗与不治疗比较的Ⅲ期随机临床研究结果。该研究的对象为不能手术切除的局部晚期NSCLC接受EP方案同期化放疗后无疾病进展的患者，其中147例被随机分入巩固化疗组（73例）和观察组（74例）。巩固化疗的方案为多西紫杉醇75 mg/m2，重复使用三个周期。结果显示巩固化疗组3/4度毒性反应包括粒细胞减少性发热和肺炎，发生率分别为10.9%和8.2%，住院率为 28.8%，化疗相关死亡率为5.5%。巩固化疗组和观察组的中位无进展生存时间分别为12.3月和12.9月（P=0.9412），中位生存期分别为 21.6月和24.2（P=0.9402）。

研究者认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗的毒性反应显著，增加了患者的住院率和治疗相关死亡率而不延长生存，此方案不推荐用于无法手术的Ⅲ期NSCLC患者。因此，诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临床试验的验证。

2、新辅助治疗

对于NSCLC来说，完整的手术切除一直是临床医生追求的目标。而新辅助化疗的目的在于通过治疗后缩小病灶或淋巴结达到降期，为一些暂时无法手术的患者创造一定的手术条件；同时还可以减少肿瘤微转移等。早在上世纪90年代，已经有关多项关于新辅助化疗后手术与仅手术患者的Ⅲ期临床研究（表1），但是不同研究之间的结论有一定的冲突（具体见表1）。

随着第三代化疗药物的面试，人们开始将这些新药与铂类联和用于新辅助化疗。SWOG 9900是一项随机Ⅲ期临床研究，该试验的对象是ⅠB、Ⅱ、ⅢA (N2阴性)期的NSCLC患者，随机分为单纯手术和诱导化疗加手术两组，化疗方案是泰素＋卡铂。S9900共研究了354例NSCLC患者，其中有 180例患者接受术前化疗。结果表明在生存期方面（42月vs 37月）与PFS方面（29月vs 20月），新辅助化疗组均优于单纯手术组，但是未达到统计学差异。

06年一项meta分析对7项随机临床研究共988例NSCLC患者进行分析，研究表明新辅助化疗可以提高患者的生存（HR0.82，95%CI  0.69-0.97; p = 0.02），所有期别的患者5年生存率提高了14%－20%。这项研究提示术前化疗可以为患者带来生存获益。2007年ASCO年会上Nicolson等还报道了迄今为止最大规模的一项关于术前化疗的Ⅲ期随机研究-LU22试验结果，来自欧洲70个中心共519例可手术的NSCLC被随机分成术前化疗组（258例）和单独手术组（261例）。术前化疗使用第二代或第三代含铂方案，有效率为49%，完成三周期者为76%。两组术后并发症发生率相似，但术前化疗与单独手术比较没有生存获益，且发生脑转移的患者以术前化疗组多见，分别为30例和11例。

目前对于新辅助化疗的地位仍然存在一定的争论。人们还不是非常明确哪些特定的患者可以从新辅助化疗中获益？获益的程度是否一致？这可能需要进一步个体病人资料（IPD）的meta分析。

3、术后辅助化疗

近几年几项大规模的Ⅲ期临床研究的出现，人们逐渐肯定了术后辅助化疗的作用。目前的循证医学表明Ⅱ、Ⅲ期的NSCLC还这可以得益，而ⅠB期仍有争论，可结合危险因素、注射药物以及药物遗传基因学而定。

（二）、晚期NSCLC的一线化疗

目前第三代化疗药物广泛用于晚期NSCLC患者。国际上有随机对照临床研究将第三代新药与最佳支持治疗（BSC）比较，结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期。

NSCLC 的化疗迄今为止仍以含铂方案为主。患者MST可以增加1.5－2.0月，1年生存率可以提高10%，66%－78%的症状得到改善。Stephens等 [5]报道了725例NSCLC的研究结果，认为含铂方案的效果较未用化疗组好（P＝0.0015），MST延长2个月，1年生存率提高9%。目前使用最多的仍然是以铂类为基础、联合第三代化疗药物（泰索帝、健择、泰素、长春瑞滨）的两药方案。虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明显优势。上述这些新药均可用于晚期NSCLC的化疗。

目前晚期NSCLC化疗的疗效已经到达了一个平台期，为进一步提高治疗效果，分子靶向药物与化疗联合应用是近年来研究的热点。在各种分子靶向药物中，血管生成抑制剂-贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。一项随机临床Ⅲ期试验（ECOG-E4599）中，将一线化疗药物（卡铂 AUC为6，泰素200mg/m2，每三周一次，共六个周期）随机分成联合或者不联合贝伐单抗（15mg/kg 每三周一次，持续至一年）。研究结果发现贝伐单抗治疗组中，有效率、无进展生存期（PFS）和生存期（OS）都显著优于对照组，总生存期从10.2月提高到12.5月[27]。因此，美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为标准的一线治疗方案。

贝伐单抗联合其他含铂两药方案是否会产生相同结果？2007年ASCO年会由Manegold等报道的BO17004试验是一项在欧洲进行的多中心Ⅲ期随机临床研究，主要比较两个不同剂量的贝伐单抗（7.5mg/kg 和15mg/kg）联合吉西他滨/顺铂（GC）方案与单纯GC化疗在无进展生存期上的差异。该试验的研究对象同样为初治晚期非鳞癌NSCLC，有脑转移者除外。在初期分析(即没有删除在肿瘤进展前非研究的抗肿瘤治疗[no progression therapy，NPT])和删除非研究的抗肿瘤治疗的特定分析中，均显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期，并且治疗的缓解率和缓解持续时间也增加。由于随访时间短，总体生存结果尚未取得。上述结果与早期E4599研究相符合，提示贝伐单抗与化疗联合应用可以减慢肿瘤生长，是治疗晚期NSCLC的一种有效手段。

有一个问题值得提出探讨的是：迄今为止临床前试验发现生物靶向治疗药物与化疗、放疗联合存在加强作用，然而在临床研究中除贝伐单抗与化疗联用外，未见EGFR-TKI与化疗的加强作用。2007年ASCO会议提出抗血管生成药物会促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善有利于药物的传送减少了化疗的耐药，对原来肿瘤血管形成会构成血管淋巴管转移因素也为有益，因此生存时间有延长。

（三）、二线治疗

循证医学的证据表明，晚期NSCLC二线治疗可以选择多西紫杉醇或培美曲塞单药化疗，或者口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）吉非替尼或厄洛替尼。EGFR-TKIs的疗效与二线化疗药物比较有无差异是近年来研究的热点之一。2007 年ASCO年会上Niho等报道了一项针对日本籍患者的Ⅲ期随机临床研究（V-15-32试验）结果。489例既往接受1个或2个化疗方案治疗失败的 IIIb/IV期NSCLC患者被随机分为两组，一组口服吉非替尼250mg/天，另一组给予多西紫杉醇60mg/m2化疗，每3周重复。该研究的主要终点指标是评估吉非替尼治疗的总生存不低于多西紫杉醇。采用非调整Cox比例风险模型计算吉非替尼/多西紫杉醇的风险比（HR）及其可信区间（CI），根据预先确定的标准（风险比CI的上限<1.25）没有能够证实吉非替尼治疗的总生存不低于多西紫杉醇（HR 1.12；95.24% CI 0.89-1.40），但是两个治疗组在总生存期（P=0.330）和无进展生存期（P=0.335）上没有统计学差异。对次要终点指标的分析显示与多西紫杉醇相比，吉非替尼明显改善二线治疗的缓解率（22.5% vs 12.8%；P =0.009）和生活质量，而且更少发生3/4度不良反应（40.6% vs 81.6%）。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的发生率以吉非替尼组高于多西紫杉醇组，分别是5.7%（n=14）和2.9%（n=7）。吉非替尼组有4例患者因不良事件死亡（3例可能是治疗相关性ILD；1例是非治疗相关性肺炎），而多西紫杉醇组没有因不良事件死亡的患者。其它亚组分析即将进行。

（四）、影响化疗的相关分子生物学标记

以铂类为基础的联合化疗方案是目前晚期NSCLC的标准治疗方案，因此铂类药物的耐药机制是目前受到关注的内容之一。有研究表明铂类药物抵抗与DNA修复基因的单核苷酸多态性相关，其中核苷酸减切修复 (nucleotide excision repair， NER) 途径以及碱基切除修复（base-excision repair, BER）是在DNA损伤修复过程中发挥重要作用。这两种途径中的一些关键因子可能帮助我们测知化疗能否有效，以及选择哪些患者进行化疗将会获益。

1、核苷酸切除修复交叉互补组1(excision repair cross-complmenting group1，ERCC1)

ERCC1 基因定位于染色体19q13.2-13.3，其正常表达是维持该修复酶功能的分子基础。已有很多文献报道了ERCC1 mRNA表达水平与铂类药物的敏感性密切相关。目前认为NER是主要的DNA修复途径，ERCC1作为NER系统的关键基因，其mRNA表达水平可以当成铂类药物化疗效果的***预测指标。

Ken A Olaussen等在2006年NEJM杂志发表的一项研究，对NSCLC患者术后接受含铂方案化疗后的生存情况与ERCC1的关系进行了研究。该试验对 761例病理标本进行分析，其中 ERCC1阴性426例，其中224例患者接受含铂方案的辅助化疗，202例患者未接受化疗。比较化疗组与观察组，结果发现化疗组患者的生存时间明显高于观察组（56月 vs 42月；P＝0.002），而在ERCC1阳性335例患者中，165例患者接受含铂方案的辅助化疗，170例患者未接受化疗。比较两组情况，发现两组患者的生存期未见明显差异（50月 vs 55月；P＝0.4）。该研究认为仅ERCC1阴性的NSCLC患者接受含铂方案化疗后可以获益。

2、核糖核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase M1，RRM1)：

核糖核苷酸还原酶是DNA合成途径的限速酶，在DNA合成修复途径中发挥重要作用。它主要催化二磷酸核糖核苷酸转化为二磷酸脱氧核糖核苷酸，包括M1、M2两种亚型。Rosell等研究了100例NSCLC, 发现RRM1与DNA合成、修复及健择代谢有关；ERCC1与DDP活性有关, 二者的表达水平高度相关。RRM1 mRNA低表达或RRM1、ERCC1 mRNA均低表达者GP方案显著获益, 中位生存期明显延长 (13.7 月 vs 3.6月)。Rosell等认为RRM1 mRNA的表达情况是预测患者生存的重要指标，可以作为个体化治疗的预测指标。

Zhong Zheng等在2007年NEJM杂志发表的一项试验，对I期NSCLC患者术后病理标本进行了研究（患者未行化疗）。该试验对187例患者进行分析，了解RRM1的表达情况与患者生存、ERCC1、PTEN之间的关系进行了研究。结果发现RRM1的表达与ERCC1相关（P<0.001），但与 PTEN无关（P＝0.37）。RRM1高表达的患者生存情况明显优于低表达患者（>120月 vs 60.2月；P＝0.02）。RRM1 、ERCC1均高表达者的生存较好（MST>120月）。研究认为，RRM1 、ERCC1高表达者术后生存时间较长，但是接受健择＋顺铂化疗的效果较差。

3、X线修复交叉互补基团1 ( X-ray repair cross-complementing group 1；XRCC1)

X 线修复交叉互补基团1( X-ray repair cross-complementing group 1, XRCC1) 参与碱基切除修复且与铂类药物抵抗相关。XRCC1 定位于人类染色体19q13.2-13.3，直接与DNA聚合酶β、DNA 连接酶Ⅲ和多聚二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）形成复合物， 对维持基因的稳定性发挥十分关键的作用。

Ratnasinghe等分析了一个碱基切除修复基因XRCC1的三个功能性基因多态性Arg194TRP、Arg280His和Arg399Gt与白人肺癌易感性的关系，发现只有Arg280His 位点多态性与肺癌危险性的增加显著相关(OR=1.8；95%CI：1.0-3.4)；而Divine等发现XRCC1第399密码子Gln/Gln基因型可显著增加白人肺腺癌的危险性(OR=3.3；95%CI：1.2-10.7)，未发现双链断裂修复基因XRCC3的Thr241Met多态性与美国白人和黑人的肺癌危险性有关。Chen等通过对109例中国肺癌病例和109例健康对照的研究，证明XRCC1基因194Trp和XPD基因751Lys等位基因对肺癌的危险性具有相加作用(OR=8.77；95%el：1.47～52.31)。

（五）、“顺铂”还是“卡铂”？

顺铂应用较早，目前仍被广泛使用，然而它的胃肠道毒性和肾毒性较大；卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者，我们可以选用卡铂来代替顺铂，尤以在门诊化疗时可以运用。

2007 年美国ASCO年会发表的一篇meta-分析，对晚期NSCLC患者接受含卡铂与含顺铂的一线化疗方案进行了比较。该研究收集了9项临床研究的结果，共 2986例患者，其中2525例患者资料完整。缓解率方面顺铂组优于卡铂组 (OR = 1.39；95% CI：1.18-1.64；p < 0.001)，生存期方面，卡铂组的死亡风险高于顺铂组，但是未达到统计学差异 (HR = 1.06；95% CI: 0.98-1.16；p = 0.15)。CR患者MST为19.5月，PR患者MST为14月，而未缓解者MST仅7.8月，这表明化疗有效者有生存获益。总的来说，顺铂较卡铂可以提高缓解率，但未能转化为生存优势。

（六）、脑转移治疗策略

NSCLC脑转移的治疗方法仍为放疗、化疗与手术。孤立脑转移、肺部病灶可全部切除且脑部手术有可能性者，可进行手术切除，术后加全脑放疗，可较单作全脑放疗者增加4个月生存益处。有报道立体定向放射治疗可用于单个≤3cm的脑转移灶，实际运用中为≤3个病灶。但不论手术或立体定向治疗均倾向于加用全脑放疗。多发脑转移行全脑放疗和化疗。化疗药物包括VP16、铂类、长春瑞滨、吉西他滨等。NSCLC脑转移治疗稳定一年以上出现新的脑转移灶应当排除第二个原发肿瘤，应作再分期、再作治疗。

（七）、EGFR-TKI生物靶向治疗
   

目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。许多研究表明性别、种族、是否吸烟以及病理类型可能是提示缓解与预后的因素，这仍然值得进一步的研究。

三、小结

对于肺癌的治疗来说，不论何种方法均有其局限性及适用指征。手术、放疗是局部治疗，化疗、生物靶向治疗有全身治疗作用。肺癌是一种局部兼全身的疾病，不同类型肺癌有其生物学特性。数十年来各种治疗方法均发展成不同学科，需具有不同的深层次的知识、研究工具、仪器，涉及多学科领域，并需由多个专家把握，这些更突出了肺癌多学科治疗研究的必要性和难度，很多研究证明肺癌治疗要结合分期、类型、分子生物学才能制定较为合适、能发挥各学科各自最大效能的个体化治疗方案。

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