发热、皮疹、肝功能异常 恶性肿瘤？药物性肝损害？

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病历摘要

    患者女性，56岁， 因“乏力、发热6周，皮疹4周”于2002年4月1日入院。

    患者2002年2月下旬无诱因感乏力、低热，自服“感冒药”及APC体温能降至正常。3月3日突发大腿内侧及臀部多发散在针尖大小的紫红色皮疹，皮疹高于皮面，伴瘙痒。2天后再次发热，体温38.5℃，伴多发外周关节疼痛，无关节红肿、肌痛。外院检查：血白细胞（WBC）18×109/L，中性(GR％)91.4％， 血沉（ESR）48 mm/1小时末，C反应蛋白（CRP）48 mg/dl(正常值0～0.25 mg/dl)。考虑皮疹为药物所致，遂停用APC，予氧哌嗪青霉素、洛美沙星及阿奇霉素，同时予**5 mg /d静点。患者关节痛明显减轻，但发热仍持续37.5～39.0℃，早晨及午后加重。用激素后第3天出现颈部及前胸连片充血性斑疹，遂停药。3月14日予**60 mg /d，因减量中体温上升，3月24日予氢化考的松200 mg/d两天，体温达39.4℃，并再次出现皮疹，性状同前(见图1)，为进一步诊治收入院。发病以来明显乏力、食欲下降。无口腔溃疡、光过敏、脱发、口眼干及雷诺现象。大便正常，尿呈红茶色。近40天体重下降6 kg。

    既往史：无明确药物过敏史。

    入院查体：T 37.2℃,P 84/min, R 18/min, BP 125/80 mm Hg。全身浅表淋巴结未及肿大。皮肤、巩膜轻度黄染，咽后壁充血明显，双侧扁桃体I°大。心肺（－）。腹平软，肝脾肋下未及，右脐旁压痛明显，无反跳痛，移动性浊音（－），肝肾区无叩痛。各关节无红肿压痛。

    入院后检查结果：血WBC 4.76×109/L，血色素（Hb）109 g/L ，血小板（Plt）134×109/L；尿沉渣中WBC 20～25/HP（0～3/HP），细菌大量，尿培养2次大肠杆菌>105 /ml，24小时尿蛋白定量0.27 g ～0.96 g（正常值< 0.15 g）；肝功：谷丙转氨酶（ALT） 1065 U/L，谷草转氨酶（AST） 1086 U/L，γ－谷氨酰胺转肽酶（GGT） 405 U/L（正常值10～50U/L），白蛋白（ALB）2.4 g/dl（3.5～5.1g/dl），直接胆红素（DBIL） 5.42 mg/dl， 总胆红素（TBIL） 6.67 mg/dl（0.3～1.3 mg/dl），肝功能变化见图1。肾功正常。ESR 40 mm/1小时末， CRP 6.28 mg/dl；乙肝表面抗体（＋）、甲、丙、戊肝抗体阴性，HIV抗体(－)，巨细胞病毒(CMV) pp65(－)，弓形虫、单纯疱疹病毒、风疹病毒、EB病毒及巨细胞病毒的抗体均(－)；结核菌素试验(－)，抗结核抗体（－）；肥达－外斐反应（－）；血培养（－）；抗链O 25 u/ml ，狼疮抗凝物（－），抗人球蛋白、酸溶血和蔗糖水溶血试验均阴性。蛋白电泳：γ球蛋白37.4％～22 ％（10.6％～23.5％），免疫球蛋白（Ig）G 18.3 g/L（7～17 g/L），IgA 3.37 g/L（0.7～3.8 g/L），IgM 3.31 g/L（0.6～2.5 g/L）；补体正常。抗核抗体（ANA）、dsDNA、抗可溶性核抗体（ENA）、类风湿因子（RF）、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性；肺癌筛选：组织型纤溶酶原激活物（TPA） 20.4 ng/ml (正常值< 1.0 ng/ml);细胞角质蛋白211: 26.56 ng/ml (正常值< 3.5); CA系列： 癌胚抗原（CEA） 4.3 ng/ml（正常值< 5 ng/ml）, 糖抗原CA50> 140 u/ml（正常值< 20 u/ml）, CA199> 240 u/ml（正常值< 37 u/ml）, CA242 8u/ml（正常值< 17 u/ml）；甲胎蛋白（AFP） 8.41～371.3 ng/ml（正常值< 25 ng/ml）；骨髓穿刺和骨髓活检正常。胸腹CT结果见讨论。骨γ像：双肘关节及右腕关节放射性摄取增高，考虑炎性变。

    诊治经过：入院后患者体温正常，予谷胱甘肽（泰特）、茵栀黄等保肝治疗中肝损害加重，4月5日加用琥珀酸氢考150 mg/d，4月7日患者再次出现皮疹， 4月8日改用甲基**龙及克敏嗪，当日皮疹增多并发热，停用上述两药，继续抗过敏治疗。皮疹渐消退，但黄疸渐加重，TBil最高达20.5 mg/dl。4月11日血三系明显减低，肝功明显恶化，凝血功能（PT＋A）延长。骨穿见异常细胞10.5％，疑似淋巴瘤细胞，考虑不除外血液系统恶性肿瘤。 为缓解肝损害，予**10 mg/d，并用长春新碱2 mg，同时输注新鲜冻血浆。患者肝功逐渐改善，黄疸减退（4月18日TBil下降至10.9 mg/dl），凝血功能恢复。患者Plt进一步下降至9×10 9/L，WBC 1.1×10 9/L，加用静脉丙种球蛋白（IVIg）20 g 3天，血小板渐恢复。4月22日患者黄疸加重（见图1）。

　　目前诊断：发热、黄疸原因待查
             恶性肿瘤？
             药物性肝损害？

   病例讨论

    郑文洁医师（免疫科）：患者中年女性，病程2个月。发热、皮疹、一过性关节痛、肝损害、全血细胞减少，存在多系统损害，故诊断上考虑感染、免疫、肿瘤几方面：

    一、结缔组织病：1、弥漫性结缔组织病：其中系统性红斑狼疮和干燥综合征常引起肝脏损害，但是患者的自身抗体均阴性，不支持。2、自身免疫性肝病： 多为慢性迁延性病程，而本患者临床表现为急性进行性肝损害，多种自身抗体阴性，亦无特异性影像学改变，故不支持。3、成人Still病：病程短，年龄偏大，皮疹不典型，无血WBC增高，最重要的是Still病的诊断需除外恶性肿瘤等疾病。

    二、感染：1、病毒感染：肝炎病毒或嗜肝病毒（EB、CMV）可引起黄疸，但病毒感染多为自限性，该患者在出现发热6周后，体温降至正常时，出现肝损害，无法用病毒感染解释。2、肝结核：结核中毒症状不明显，未发现其他器官结核灶，PPD和血清抗结核抗体均阴性，故结核的诊断证据不足。

    三、药物性肝损害：患者在外院用过多种抗生素、解热镇痛药及中药，病程中反复出现皮疹，出现皮疹后，肝损害加重，故考虑药物性肝损害。但是用**后肝酶和胆红素下降明显，之后再次迅速上升，似乎不能用药物性肝损害解释。而且患者既往无高敏状态，皮疹是否为原发病引起？

    四、恶性肿瘤：患者病情进展较快，多项肿瘤标记物明显升高。肝胆系统恶性肿瘤和血液系统肿瘤尚需除外。

    李小光医师（放射科）：气管前方有一直径1cm淋巴结，正常人或炎症亦可有此表现。右肺尖斑点索条影为陈旧性结核。肝脾肿大，肝内胆管无扩张，未见肿大淋巴结。核磁共振胰胆管成像（MRCP）示胆总管、胰管、胆囊未见异常，肝内胆管显示不清，但各主要分支存在，走行略僵直，需除外原发性硬化性胆管炎（PSC）。

    刘正印医师（感染科）：1、患者除发热外，皮疹贯穿于整个病程，而且皮疹的发生总是伴随用药，肝功能的损害逐渐加重，诊断上首先考虑药物所致。这种药物所致的肝损害尤其淤胆的改善是非常缓慢的，甚至在治疗的过程当中可以有所反复。药物在血液系统的表现可为血小板减少、粒细胞减少、再障，该患者骨髓像的改变可能是药物引起的骨髓反应。2、淋巴瘤，患者入院后病情加重的情况下（肝功能损害严重、血象的改变等）体温多在正常范围内，不利于对肿瘤的诊断。3、结核诊断依据不足，但需除外无反应性结核病。（无反应性结核病是一种严重的网状内皮系统结核病，亦称结核性败血症。肝、脾、淋巴结或骨髓以及肺、肾等呈干酪性坏死，其中有大量成簇结核菌，而缺乏类上皮细胞和巨细胞反应，渗出性反应也极轻微。见于极度免疫抑制的患者。）综合考虑药物反应可能性大，不能除外存在其他基础病。

    焦力医师（血液科）：病程中出现白细胞、血小板减少，骨髓中疑似淋巴瘤细胞10％，应考虑淋巴瘤诊断。但是患者浅表淋巴结不大，纵隔内有一个淋巴结稍大，而原发于肝脏的淋巴瘤只占1％，骨髓相表现不典型，T、B细胞基因重排均阴性，并且如果骨髓中出现淋巴瘤细胞则提示淋巴瘤已达IV期，对目前治疗反应不应如此之好，这些均不支持淋巴瘤的诊断。血管免疫母细胞淋巴结病虽可表现为反复皮疹、发热，但常伴有全身淋巴结肿大及自身免疫性溶血性贫血、多克隆Ig增高，淋巴结活检有特征性改变，此例不像。考虑药物反应可能性大。

    徐彤医师（消化科）：该患者黄疸以淤胆为主伴有肝细胞损伤。患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中始终使用激素对黄疸控制无效，其病因可能为：

    一、肝细胞坏死＋毛细胆管炎/淤胆性肝损害：1、鉴于目前各肝炎病毒及嗜肝病毒指标均阴性，病毒性肝炎可能性不大。2、药物性肝损害：患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中激素对黄疸控制始终无效，至少药物反应不能解释疾病全貌。

    二、弥漫性胆管病变合并肝细胞损伤：1、硬化性胆管炎：易合并感染引起黄疸和发热，无典型的自身抗体，胆管造影可发现肝内外胆管呈念珠样、树枝样改变，若病变只累及小胆管则需肝活检才能明确诊断。2、弥漫性胆管癌：罕见，漏、误诊率均高。本例各肿瘤指标增高，应高度警惕该病。3、胆汁性肝硬化：患者自身抗体均阴性，不支持该诊断。4、肝门区肝管病变：患者影像学检查不支持肝外胆管病变，但肝管癌尤其是胆囊癌可在原发灶尚不明显时即发生肝内广泛转移，胆管浸润，影像学上甚至看不到局限性病灶。患者CA199、CA50升高而CA242不高，亦提示肝胆系肿瘤，故应格外提高警惕。

    三、系统性疾病的肝表现：需除外重度感染（尤其是结核）、淋巴瘤和恶网。

    张力医师（肿瘤科）：大多数肿瘤标志物均属相关性标记物而非特异性标志物，一些良性疾病如炎症亦可引起肿瘤标志物升高，故单凭肿瘤标记物升高不能诊断肿瘤，尤其是患者有明确其他系统严重疾病时。

    刘晓红医师（消化科）：肝穿刺对该患者是最简单、明确、经济的诊断方法。患者无胆管扩张、肝淤血等禁忌证，应尽快行该检查。

    方秀才医师（消化科）：患者在病初即有胆管酶升高，药物与肝损关系不确定，所用药物均无明确致肝损伤作用，激素治疗无效，不支持药物性肝损害诊断。患者目前各症状均可用肝脏小胆管周围病变解释。病变性质考虑肿瘤浸润可能性大，炎症及淀粉样变从目前查体、化验检查和治疗反应上看均不支持，明确诊断需行肝穿刺。

    赵永强医师（血液科）：患者体温下降而黄疸持续，并逐渐加重，外周血及骨髓呈反应性，应重点除外有无病毒感染。也许该病毒目前尚检测不到，既往曾见过类似症状病人经检查为病毒感染。另外该患者骨髓细胞学表现比一般反应性骨髓相偏恶性，即使病程中有一过性好转，亦不能除外淋巴瘤的可能性。

    李太生医师（感染科）：患者目前一般情况好，发热停止，血项基本恢复正常，无法用肿瘤解释。白细胞波动大，如能除外化验误差，则可用病毒感染解释，某些病毒目前尚不能检测。

    朱铁山医师（皮肤科）：药物疹以多形性红斑及风团常见，停用过敏药物后很少复发，且激素过敏而引起药物疹罕见，结合病史中描述，该患者的皮疹不是药物疹。

    唐福林医师（免疫科）：该患者皮疹、黄疸不是超敏反应：1、超敏反应为一种全身性反应，而不只局限于皮肤、肝脏、骨髓。2、如为超敏反应，同一过敏源反复**会产生很重的回忆反应，可致剥脱性皮炎，本例不似。3、患者肝损加重后再次使用激素并无超敏反应发生。自身免疫病可基本除外。

    沈悌医师（血液科）：患者曾行骨髓细胞T、B基因重排检查为阴性，即无单克隆增生。但该检查骨髓的阳性率只有60％，故阳性支持淋巴瘤诊断，阴性不能排除诊断。

    进一步诊断建议：1、复查肿瘤标志物，如滴度过高应稀释定量以便动态观察。2、肝穿刺。

    郭丽娜医师（病理科）：4月25日肝穿病理所见部分肝细胞胞浆疏松，肝索拥挤，可见点状及灶性坏死，小胆管及部分肝细胞胆汁淤积，汇管区有少量淋巴样细胞浸润(见图2)。

    点评：患者病程6周，肝损害开始为肝细胞或毛细胆管炎性改变，后为淤胆性改变，伴发热、皮疹，一度WBC和Plt严重下降，目前趋于好转。鉴别诊断内容较多，各专科发言精彩。至5月11日，患者总胆红素降至5 mg/dl，血象恢复正常，病人的一般情况好转，肿瘤标志物亦降至正常。从目前情况看结合病理结果，病毒性肝炎的可能性大。
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[ 本帖最后由 爱组织 于 2007-7-29 00:55 编辑 ]

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