心功能不全诊治的新进展

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心功能不全诊治的新进展
关键词：心功能不全;心力衰竭
中图分类号:R541.6　　　文献标识码:A　　　文章编号：1005-3271(2000)01-0034-03

1　概述

　　随着心功能不全基础与临床研究的深入，有关心功能不全病理生理和临床治疗的新认识使传统概念有所改变。
　　心功能不全的定义：由不同病因引起的心脏舒缩功能障碍，在循环血量与血管舒缩功能正常时，心排血量不能满足全身代谢对血流的需要，导致血流动力学和神经内分泌系统两方面异常的临床综合征，故有心功能不全综合征或心力衰竭综合征之称。泵衰竭原指急性心肌梗死时的左心衰竭，现对不同病因引起的心脏泵血功能障碍，有人统称为泵衰竭。
　　以往认为心功能不全患者均有器官瘀血的症状，因而又称为充血性心力衰竭。新概念认为心功能不全可分为无症状与有症状两个阶段，前者有心室功能障碍的客观证据(如左室射血分数降低)，但无典型充血性心衰的症状，心功能尚属NYHA(纽约心脏病学会)Ⅰ级，是有症状心衰的前期，如不进行有效治疗，迟早会发展成有症状心衰。近年来心脏舒张功能测定技术的发展，有可能区别心脏收缩功能障碍与舒张功能障碍，因而又分为收缩性心功能不全与舒张性心功能不全。

2　无症状性心力衰竭

　　无症状性心力衰竭(Asymptomatic heart failure)又称无症状性左室功能障碍，目前研究较多的是心肌梗死后的无症状左室收缩功能障碍。无症状左室舒张功能障碍的资料罕见。无症状性心力衰竭是指：无典型的充血性心衰症状，不需洋地黄或利尿剂治疗，但有左室功能障碍的客观证据(如LVEF<40%，胸片提示轻度肺瘀血)，心功能尚属NYHA Ⅰ级。
　　无症状心衰是有症状心衰的前期，这个阶段表面上病情相对稳定，但内部心肌重构与心室重塑持续进行，适应状态迟早会转为适应不良，发展成有症状心衰。
　　无症状心衰持续时间长短不一，短则数周，长可达数年，受患者年龄、心脏大小、LVEF值、初始心肌受损病因以及基础病因进展等因素影响。临床研究证实心肌梗死后数年，无症状心衰患者左室继续扩大，扩大速度可能较有症状心衰者缓慢，但长期随访有症状心衰发生率与病死率均高。
　　血管紧张素转换酶抑制剂能明显减少和推迟有症状心衰的发生。SOLVD预防试验中，对4228例无症状心衰患者随访四年，依那普利治疗组心衰发生率与死亡率分别较安慰剂组低29%与20%。SAVE研究亦表明卡托普利能降低心梗后无症状心衰患者的病死率与心衰发病率。

3　舒张性心力衰竭

　　心脏泵血功能有赖于心室收缩期的射血与舒张期的快速再充盈。长期以来认为心衰的发生都是由于心脏收缩功能障碍所致，因此试图使用强心剂来治愈心衰。然而，近年发现临床上有30%～40%的心衰患者，心脏收缩功能参数正常，射血分数与心输出量无明显降低，而舒张功能已有明显障碍。
　　舒张性心力衰竭(Diastolic heart failure)是指心室收缩功能正常，但快速再充盈受限，导致心室充盈量减少和(或)充盈压升高，心搏量下降。大多由心室松弛性减退和(或)僵硬度增加引起，心室增大可不明显。
　　主要病因为高血压性心脏病、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄以及冠心病等。二尖瓣狭窄、心包疾病与急性右室扩张也可导致心室充盈异常，是否属于舒张性心衰，尚有争议。
　　主要临床表现为肺瘀血引起的静息或劳累性呼吸困难。早期可通过增高心房压和(或)加强心房收缩来代偿，呼吸困难不明显，但运动时心室充盈不能相应增加，出现不同程度的运动耐量降低，严重者发生肺水肿。心律增快或发生心房颤动等快速性心律失常时，呼吸困难加重。运动时心搏量过低可致昏厥。
　　辅助检查：胸片显示心影大多不增大，可有不同程度肺瘀血表现。目前大多采用多普勒超声心动图二尖瓣血流频谱间接测定心室舒张功能，观察指标包括等容舒张时间(IVRT)、舒张早期充盈减速时间(DT)、舒张早期和晚期充盈速度及其比值(E，A和E/A)。左室松弛性减退表现为E峰低、A峰高、E/A降低和IVRT，DT延长；左室僵硬度增加表现为E峰高、A峰低、E/A增大和IVRT，DT缩短。但当左室松弛性降低合并僵硬度增高时，上述改变的联合反而使二尖瓣血流频谱“假性正常化”，此时必须同时检测心房收缩期肺静脉血流逆向流速(AR)和心房收缩开始至左室流出道内心室收缩期流速(Ar)开始的时限(A-Ar)。AR增高(>20 cm/s)和A-Ar缩短(<45 ms)提示心室舒张功能异常。青、老年人IVRT，E，A和E/A正常参考值见表1。

表1　青、老年人常用舒张功能指标的正常参考值


组别 IVRT(ms) E(cm/s) A(cm/s) E/A
青年人 72+/-12 69+/-12 27+/-7 2.7+/-0.7
老年人 84+/-12 59+/-14 46+/-13 1.2+/-0.4

　　舒张性心衰的治疗：治疗侧重于病因治疗，如对高血压的有效降压治疗，对冠心病改善心肌缺血，选用血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂与β受体阻滞剂逆转心肌肥厚。对其主要临床表现-肺瘀血或肺水肿，可使用利尿剂和硝酸盐减少静脉回流，但要避免前负荷过度降低而引起心输出量明显下降。保持窦性心律，维持房室传导顺序和心房有效收缩，以保证心室充盈。心房颤动可致心功能明显恶化，宜立即复律并尽可能维持窦性心律。钙拮抗剂可增加左室松弛速率，改善舒张早期充盈，称为正性松弛剂(positive lusitropic agent),为舒张性心衰的首选药物。正性肌力药物不仅无效还可能有不良作用。
4　病因与病理生理进展

　　本世纪内，医学对心衰的认识经历了器官、细胞和基因三个阶段。第一阶段主要将心衰视为泵衰竭后的射血减少与充盈不足，进而导致水钠潴留与血管收缩。第二阶段发现心衰时心肌收缩力下降，可能与心肌细胞功能紊乱或收缩、舒张功能受损有关。目前第三阶段重点研究能量不足、基因表达异常与心室重塑。
4.1　衰竭心肌能量不足　近年发现心衰时心肌细胞的生化调节发生紊乱，主要包括心脏神经内分泌激素的过度激活，肾上腺素能受体-腺苷酸环化酶系统的改变，导致膜β1受体密度下调，**蛋白(Gs)与β受体失去耦联，抑制蛋白(Gi)增加，cAMP生成减少；Ca2+转运异常，使肌钙蛋白与Ca2+结合发生障碍；此外，前列腺素、内皮素、氧自由基等对心肌的直接影响，共同造成心肌能量利用发生缺陷。加之衰竭心肌细胞肥大时，单位面积毛细血管密度与线粒体数量减少，结缔组织增多，使能量产生不足，致使心肌细胞处于“能量饥饿”状态，最终导致收缩或/和舒张功能不全的发生。
4.2　衰竭心肌细胞基因表达异常　由于能量不足，改变了心肌收缩蛋白合成相关基因的正常表达，超负荷心肌在错误表达基因的调控下加速蛋白合成的速度，然而合成的新生蛋白却是胎儿蛋白的返祖构型，肥厚心肌的寿命更加缩短，加速了心肌的疲乏与衰竭。
4.3　心室重塑在心力衰竭中的作用　近年来的研究特别强调：心衰主要是心室结构的变化，初始心肌损害表现在心肌细胞数量减少(阶段性/弥漫性)和心肌细胞结构改变，由向心性肥大至离心性扩大。
　　心室重塑(Ventricular remodeling)是指心室结构的变化，导致心室肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变。因此，心室重塑是心衰的特征，但不一定与病因有关。心室重塑是一种自身不断的进展过程，但经过干预可能缓解。目前，新的治疗目标应着重于逆转心室重塑，即抗重塑(Anti-remodeling)效应。
4.4　心室重塑的分子细胞学基础和神经内分泌的作用　心室重塑包括心肌细胞肥大、心肌细胞坏死继以纤维化、细胞外基质-胶原网的量和组成变化。
4.4.1　心肌细胞肥大　近年来研究表明，内分泌特别是心脏组织的自分泌和旁分泌在心肌细胞肥大中起主要作用。自分泌即局部分泌作用于自身细胞，旁分泌即局部分泌作用于邻近组织。当心肌损害刚发生时，循环内分泌迅速激活，包括交感神经系统(SNS)与肾素-血管紧张素系统(RAS)，引起急性短效应—血管张力提高，对心脏的正性变时、变力作用，对肾脏的钠水潴留作用。当心血管系统取得代偿以后，循环内分泌恢复正常，但很多亚临床的病理生理过程包括心血管重塑正在进行，此时心肌微血管内局部SNS，RAS引起慢性长期效应，使心肌肥厚，肾小球滤过压增高。
　　原发性心肌损害和心脏负荷过重引起的室壁应力增加，使组织血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成增加,与细胞膜AngⅡ受体结合，通过细胞内三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)途径，激活蛋白激酶C(PKC)，使一些必需的转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子与DNA作用，最后导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。
　　心肌肥厚发展成心室扩大的机制目前尚不明确。肥大心肌细胞的形态发生改变使长/宽比例增加，可能参与心室扩张的形成。此种形态改变的触发因子可能是胚胎基因的再表达。这种胚胎型异构蛋白易于疲乏，寿命短，只能存活4年～5年，可加速心肌细胞的衰竭，血管紧张素转换酶抑制剂可逆转α-MHC向β-MHC转化。
4.4.2　心肌细胞外基质-胶原沉积和纤维化　近年来特别强调胶原在心室重塑中的作用，胶原的损伤甚至出现在心肌细胞坏死之前。梗死后心律失常、梗死区延展、心脏破裂等均可能与胶原损伤有关。
4.4.3　左室肥厚的病理变化　早期为反应性纤维化，心肌细胞无坏死，左室灌注代偿性增加2倍～3倍，进而演变为修复性纤维化，晚期心肌细胞坏死。纤维化使心肌舒张期僵硬度增加，导致舒张性心衰。
　　左室肥厚时胶原纤维增多，使心肌电的各向异性增加，冲动传导不均一、不连续，导致心律失常甚至猝死。
　　左室肥厚还可引起微血管性心绞痛，严重者发生心肌梗死。
　　此外，还有研究表明，AngⅡ与醛固酮(Ald)在胶原沉积和心肌纤维化中起重要作用，心肌成纤维细胞的AngⅡ受体表达增加。使用血管紧张素转换酶抑制剂与Ald受体拮抗剂可减弱纤维化的发展。
　　总之，心室重塑的确切机制尚不明确，然而，心肌功能低下主要是由于心肌细胞的适应不良性肥大、心肌细胞的丧失以及细胞外基质的堆积。许多循环内分泌、组织旁分泌和自分泌因子均参与心室重塑过程。

5　心衰治疗现状

　　心衰是各种心脏病的终末阶段，由于病因不同、病情进展不同，因此某一种药物或某种综合治疗不可能适用于所有心衰患者。急性心衰时需要作最佳的猜测治疗，而慢性心衰，选择最佳治疗之前，必须认真研究确定心衰是否存在，分析原因、类型和心功能状况等。
　　药物治疗不是唯一的治疗方法。生活方式的忠告很重要。起搏器、瓣膜病及冠心病的外科手术在心衰治疗中有一定地位。动力心肌成形术治疗心衰的价值尚未肯定。对严重心衰来说，心脏移植是最有效的治疗，但由于心脏来源困难，耗资太大，仅少数人可以接受。
　　现阶段心衰的治疗仍然是联合应用三大类药物，重点讨论强心剂、利尿剂、扩血管药与ACE抑制剂。
5.1　洋地黄制剂　洋地黄是治疗心衰的传统正性肌力药，此外还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交感冲动的抑制作用，并增加迷走神经张力，这些作用与血流动力学作用无关。***的正性肌力作用不产生耐受性，长期用于心衰时，是正性肌力药中唯一能保持射血分数持续增加的药物，同时可减轻症状，提高运动耐量。DIG试验表明***不影响心衰患者的病死率。
5.2　非洋地黄正性肌力药　主要包括β受体激动剂与磷酸二酯酶抑制剂，此类药虽然具有正性肌力、正性松弛与外周血管扩张作用，非常适用于心衰患者，但临床研究表明，它们只有短时血流动力学作用，长期使用，运动耐量无改善，而室性心律失常、猝死率增加。
5.3　利尿剂　利尿剂能迅速缓解“充血”症状，改善血流动力学，仍为心衰治疗的一线药物。但由于其主要通过促进钠水排泄而降低心脏前负荷，不增加心输出量，故对无充血心衰表现为心功能下降，利尿剂不仅无效，反而有害。最重要的，长期使用激活RAS，不能降低心衰病死率，不能改善预后。
5.4　血管扩张剂　静脉扩张剂虽能改善呼吸困难，但不增加心排量，在左室舒张末压增高不明显的病例，甚至使心排量降低。V-HeETⅠ试验证明，肼苯哒嗪与硝酸酯类合用，可提高生存率。目前尚无大规模临床试验评价单独使用硝酸酯类的疗效。
　　小动脉扩张剂使心输出量增加，减少心脏作功，有利于心功能恢复。第一代钙拮抗剂，由于负性肌力作用及神经内分泌激活，使心衰恶化。新一代血管选择性钙拮抗剂，对心衰病死率无影响。
5.5　血管紧张素转换酶抑制剂　已有证据表明，在心衰的各个阶段，包括无症状心衰阶段，均有神经内分泌的激活，且与死亡率直接相关。多中心临床研究(CONSENSUS，SOLVD，SAVE)证实其能提高存活率，防止心室重塑，延缓心衰恶化。该药应作为心衰的基础治疗，除有禁忌证，每个心衰患者都应使用。
5.6　醛固酮受体拮抗剂　醛固酮在心肌肥厚、心肌纤维化中起重要作用，加剧心室重塑。心衰患者长期使用ACE抑制剂，可出现醛固酮逃脱现象，而醛固酮受体拮抗剂安体舒通可消除之。
5.7　β受体阻滞剂　β受体阻滞剂可拮抗心衰时神经内分泌激活；使衰竭心肌β受体密度上调；减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量；减慢心律，改善心室舒张功能；增加心肌电稳定性，降低猝死率。因此，β受体阻滞剂是很有前途的药物。但目前临床经验还不成熟，不宜作为心衰的常规治疗药物。
　　附：美国修订心衰应用β阻滞剂指南
　　研究显示(1997年)，第三代β阻滞剂如Carvedilol和Bucindolol，用药起始较第一二代制剂耐受好。以生存率计非选择性第三代可能较第二代佳，因第三代能更完全地抑制心脏肾上腺素能兴奋，从而提供更好的心脏保护。另一项试验表明，非选择性β阻滞剂对心衰及心肌梗死后患者具有预防猝死的益处。
　　Eichhorn建议心功能Ⅱ级、Ⅲ级或Ⅳ级早期心衰稳定者使用β阻滞剂要从极小剂量开始，每周增加剂量直到达到目标剂量或出现症状而需要减慢剂量的增加。若治疗中发生心衰恶化，应根据其代偿程度进行完全不同的治疗：包括增加利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂剂量、短期强心剂或血管扩张剂治疗，或减少或停用β阻滞剂。

俞锋(浙江大学附属第二医院，杭州 310009)
贾敏江(北京军事科学院)

z****4

谢谢,辛苦了!不过好象没有什么特别新鲜的内容.能总结在一起已经不错了.支持:victory:

l****2

呵呵,就是,不过有这个心就不错哈

c****n

谢谢:D

c****6

受用了