长效硝酸盐治疗慢性稳定型心绞痛临床技巧

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长效硝酸盐治疗慢性稳定型心绞痛临床技巧

慢性稳定型心绞痛(以下简称慢性心绞痛)是约半数冠心病患者的首发临床表现,且近年来患病率仍在持续上升。慢性心绞痛有两大治疗目标,一是预防心肌梗死和降低死亡率,主要措施包括良好的生活方式、纠治各种危险因素、使用阿司匹林和他汀类药物等;二是减轻症状、减少心绞痛和心肌缺血发作并改善患者的生活质量。具体措施包括避免和治疗心绞痛的诱发或加重因素,舌下含服硝酸甘油,长期抗心绞痛药物的预防性治疗。常用的抗心绞痛药物主要有β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)和硝酸盐三大类。

   

    一、硝酸盐的治疗地位

     β受体阻滞剂、CCB或硝酸盐的抗心绞痛效益已经得到公认。很多专家推荐将β受体阻滞剂作为慢性心绞痛的首选治疗药物,依据是:在β受体阻滞剂用于心肌梗死后的二级预防以及高血压治疗时,可降低患者的死亡率和病残率。但是,β受体阻滞剂、硝酸盐或CCB长期治疗究竟能否改善心绞痛患者的预后,目前尚无肯定资料。这三类药物的抗心绞痛效果基本相似,无显著差异。因此,选用抗心绞痛药物在很大程度上取决于医师的临床经验。硝酸盐通过提供外源性一氧化氮来扩张体循环静脉和动脉,降低心脏前、后负荷,从而减少心肌的需氧量。此外,硝酸盐还可扩张心外膜冠状动脉(包括狭窄阶段和侧支血管),从而改善心肌的血流灌注和供氧。硝酸盐抗心绞痛效果肯定,安全性良好,少有严重的不良反应,故常成为许多医师的首选抗心绞痛药物,特别适用于伴有以下情况的患者:①各次心绞痛发作的诱发阈值变化较大,提示存在间歇性冠状动脉痉挛收缩;②伴有左室功能异常,因为硝酸盐可降低左室充盈压;③伴有二尖瓣关闭不全,因为硝酸盐有可能减轻二尖瓣反流;④对β受体阻滞剂禁忌者。

   

    二、分类及各类制剂的特点

     现有的硝酸盐制剂可分为硝酸甘油、二硝酸异山梨酯(ISDN)和5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)三类。硝酸甘油主要用于缓解正在发作的心绞痛,或在预感心绞痛即将发作之前用于预防或减轻发作。硝酸甘油通常舌下含服,也有气雾剂和直肠栓剂等,其吸收完全,起效迅速,但口服后在经肝脏时被完全首过代谢,因此半衰期短(1~4分钟),不适合长期预防性用药。硝酸甘油软膏和薄膜贴片则可用于慢性心绞痛的长期治疗(表1)。

     ISDN的血浆半衰期约为40分钟,普通片剂需要每4~6小时给药1次。ISDN的缓释剂可每日2次给药,但其临床效益尚未得到证实。5-ISMN是ISDN的主要药理学活性代谢产物,具有半衰期较长(4~5小时)、无肝脏首过代谢和无活性代谢产物等优点,因此比较容易预测其血浆浓度和疗效。5-ISMN普通片剂每日2次,缓释剂则仅需每日给药1次,大大改善了患者长期服药的依从性,它正在成为预防心绞痛治疗中最常用的硝酸盐制剂。目前临床上应用最多的5-ISMN缓释剂是单硝酸异山梨酯(依姆多,Imdur),它在美国是唯一获准上市的5-ISMN缓释剂。依姆多采用难溶性基质包埋技术来控制5-ISMN微粒的释放,血浆浓度达峰时间约为3小时。依姆多有30 mg和60 mg两种片剂,30~240 mg/日,通常于早晨服用1次,血浆浓度在上午最高,以后缓慢下降,至夜间浓度最低。由于硝酸盐的作用强度与其血浆浓度有关,因此依姆多的抗心绞痛效益可维持12小时,效益在白天特别是上午最好,这与心肌缺血事件(心绞痛、心肌梗死和心脏猝死)的好发时段相符(图1),从而可为大多数冠心病患者提供“最需要时刻的保护”。

   

    三、适应证、禁忌证和主要不良反应

     硝酸盐适用于各种类型的心绞痛治疗,其安全性良好,主要不良反应为头痛、面部潮红和低血压,其中头痛最常见,但多为轻、中度,因此必须停药者很少,且大多数患者在继续治疗过程中头痛明显减轻或消失。头痛消失后硝酸盐仍可保留抗心绞痛作用。采用较小的硝酸盐起始剂量,如依姆多30 mg,有助于减轻头痛。硝酸盐的绝对禁忌证为对该类药物过敏。其他禁忌证包括肥厚性梗阻型心肌病、严重主动脉瓣狭窄和低血压(收缩压<90 mmHg)。此外,使用硝酸盐后24小时内应避免应用西地那非、伐地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂,因为两类药物联用有发生致死性低血压的危险。

   

    四、如何避免耐药性

     临床使用硝酸盐的最大限制因素是耐药问题,后者是指在连续治疗过程中,硝酸盐的血流动力学和抗心绞痛作用迅速减弱甚至完全消失。硝酸盐产生耐药性的机制目前仍不清楚。研究发现,尽管人体易迅速产生对硝酸盐的耐药性,但在经历一段无硝酸盐间期后,耐药性可被很快逆转。因此,能够预防硝酸盐耐药性的唯一实用方法即通过调整给药方案,每24小时设置1个12小时左右的血浆无硝酸盐或低硝酸盐浓度间期。

     设置无或低硝酸盐浓度间期的方案主要有3种:①硝酸甘油薄膜片间歇贴用法,即薄膜片在每日晨起后贴用,晚上8~9点时除去,次晨再贴。②ISDN或5-ISMN普通片偏心给药法,即将每日药物总量集中在白天的一段时间内并分次服用,在当天最后1次服药与次日第1次服药之间至少相隔14个小时。具体做法是,ISDN普通片10~40 mg,tid,分别在早晨7~8时、中午12~1时和下午5~6时服用;5-ISMN普通片10~20 mg,bid,分别在早晨7~8时和下午2~3时服用。③5-ISMN缓释剂每日给药1次。如前所述,5-ISMN缓释片如依姆多早晨服药后血浆浓度在上午最高,以后缓慢下降,至晚上已经很低,整个夜间的血浆硝酸盐浓度处于极低水平,直到次日早晨服药。

     实施以上给药方案时有几点需要注意:①由于大多数患者的心绞痛主要在白天(特别是上午)发作,故给药时间一般安排在白天,低或无硝酸盐间期安排在夜间。主要在晚间发作的心绞痛患者,应该于晚上服药,将低硝酸盐间期安排在白天。②在低或无硝酸盐间期,患者最好能受到其他抗心绞痛药物(如β受体阻滞剂或CCB)的保护,这对于晚上或凌晨也有心绞痛发作的患者尤其重要。③对于某些非慢性稳定型心绞痛患者,不能为了避免耐药性而采用硝酸盐间歇给药法,如不稳定型心绞痛或心肌梗死后心绞痛患者,有时需要持续静脉滴注硝酸甘油才能缓解疼痛和心肌缺血。

     临床试验结果显示,上述几种设置低或无硝酸盐浓度间期的给药方案,都可预防或至少明显减弱耐药性。一项随机、双盲的经皮硝酸盐临床试验将127例慢性稳定型心绞痛患者随机分组,分别接受安慰剂、硝酸甘油薄膜片持续贴用或硝酸甘油薄膜片间歇贴用治疗。治疗后第1天,两个硝酸盐治疗组的运动试验持续时间均显著延长(P<0.001);治疗14天后,间歇贴用组的运动持续时间比第1天时进一步延长,而持续贴用组反而缩短。另一项研究观察了12例患者接受ISDN普通片治疗1周后的运动能力评价结果:每日4次常规服药法(分别在7 am、12 pm、5 pm和11 pm)迅速产生了耐药性,而每日3次偏心给药法(7 am、12 pm和5 pm)未见耐药。在一项对18例患者进行11~14天的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验中,服用依姆多60 mg每晨1次的患者,运动能力获得持续改善;而每日4次服用ISDN普通片(分别在8:30 am、1:00 pm、5:30 pm和11:00 pm)的患者,几天后运动能力不再有任何程度的改善。

     上述三种给药方案虽然都可能避免硝酸盐的耐药性,但采用硝酸甘油薄膜片间歇贴法治疗的患者,在其血浆无硝酸盐间期中有发生缺血反跳、运动能力降低和夜间心绞痛发作次数增多的危险。原因可能是,在硝酸盐持续给药过程中,血管对缩血管物质的敏感性增高。硝酸甘油薄膜片突然揭去后血浆硝酸盐水平急剧下降至零,此时血管对缩血管物质的高敏感性有可能引起缺血反跳,而这在口服制剂偏心给药法或5-ISMN缓释片每日1次的研究中未见报告,可能是因为长效硝酸盐(特别是5-ISMN)口服后的血浆硝酸盐水平是逐渐缓慢下降的。与每日需服药2~3次的偏心给药法相比,5-ISMN缓释制剂每日1次服药时患者的依从性较好,因此可能更适用于长期治疗。

   

    五、抗心绞痛药物的联合应用

     硝酸盐与β受体阻滞剂或CCB联用时,抗心绞痛和抗心肌缺血的效果增强。硝酸盐与β受体阻滞剂联用最理想:硝酸盐有增加交感神经张力和诱发反射性心动过速的倾向,而β受体阻滞剂可减弱这种倾向,同时硝酸盐还能抵消β受体阻滞剂减慢心律后引起的左室容量增加、舒张末期压力及室壁张力增高。研究显示,5-ISMN与β受体阻滞剂联用,有协同抗心绞痛的作用。禁用β受体阻滞剂的患者,硝酸盐可与CCB联用。但能用β受体阻滞剂而不用却首选长效硝酸盐与二氢吡啶类CCB是不合理的,因为二者都是血管扩张剂,作用机制部分重叠,且有增加低血压的危险。临床上常将三类抗心绞痛药物一起联用,但有研究显示,三药联用的疗效并不优于两药联用。有专家认为,使用一种或两种抗心绞痛药物,并且将剂量调整到患者能够耐受的上限,可能比三药联用更合理。

   

    六、小结

     硝酸盐是治疗慢性心绞痛的有效药物,长期使用需注意以下临床要点:①首选5-ISMN缓释制剂,每日1次,疗效可靠,患者依从性好,且不会引起耐药。②采用其他长效硝酸盐制剂时,应通过设置无或低硝酸盐浓度间期的给药方法来避免耐药。③与β受体阻滞剂或CCB联用,既可增强抗心绞痛疗效,又可减少或避免无硝酸盐间期中的心绞痛发作。

   

    表1 长期硝酸盐治疗的推荐剂量及给药方案

     制剂 剂量 方案

    硝酸甘油软膏* 0.5~2英寸 每日2~3次,偏心给药

    硝酸甘油薄膜贴片* 0.2~0.8 mg/h 每日1次贴用12h,晚间揭去

    二硝酸异山梨酯普通片* 5~80 mg 每日2~3次,偏心给药

    二硝酸异山梨酯缓释片* 40~120 mg 每日1~2次,偏心给药

    5-单硝酸异山梨酯普通片* 20 mg 每日2次,偏心给药

    5-单硝酸异山梨酯缓释片 30~240 mg 每日1次

    * 每天应设置12小时左右的血浆无硝酸盐或低硝酸盐浓度间期

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