肿瘤标志物的临床应用

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肿瘤标志物的临床应用
一、AFP的临床应用

u      概述：

AFP是单一多聚体肽键糖蛋白，590个氨基酸，MW为70000D。含糖为4%。AFP的编码基因位于第4对染色体的4q11-q22区域。与血清白蛋白、维生素结合蛋白属同一基因家族。AFP主要在胎肝合成，其次是卵黄囊、胃肠道粘膜，肾脏也少量合成。胎儿于6周开始合成，12-15周达到高峰。出生后1-2年降至成人水平。

正常成人肝细胞不产生AFP，而合成白蛋白。当肝细胞癌变后，AFP又重新表达。

u      临床应用：

原发性肝癌

AFP增高为原发性肝癌重要指标之一。特异性强、灵敏度高。AFP常用于原发性肝癌临床检查及普查。大部分患者呈持续性高水平升高，部分患者呈低水平增高。

AFP阴性并不排除原发性肝癌，据统计18%-20%的原发性肝癌患者血清AFP正常。此时需结合临床及其他检测指标来降低假阴性。

年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。

预后：原发性肝癌血清AFP水平与预后有关。肝癌切除后AFP能否正常或上升是判断预后的关键因素。

其他肿瘤

部分卵黄囊肿患者血清AFP上升；

胃癌、结肠癌等内胚层衍生的组织发生的癌，即使未发生肝转移也合成AFP；

而非内胚层衍生组织的癌，即使转移到肝脏也不合成AFP；

血清AFP是否上升与癌的原发部位有关，少数消化道肿瘤，如胃癌和胃癌肝转移，血清AFP增高；

与绒毛膜**联合检测有助于生殖细胞肿瘤的分类与分期。

肝脏良性病变

肝脏良性病变时，AFP也可增高。病毒性肝炎患者AFP轻度增高，慢性肝炎患者约有20%AFP增高。暴发性肝炎患者AFP明显增高。病理检查时可发现AFP升高与肝细胞再生，同时肝脏受损有关系。

血清AFP水平降低

孕妇血清AFP浓度降低可作为胎儿染色体异常的指标

原发性肝癌手术彻底切除后，血清中AFP浓度将迅速下降，1周内可降至正常水平。若增高则可能复发，这中增高比肝功能异常出现得更早。

持续性低阳性AFP与肝癌

连续性低阳性患者1年内肝癌发生率比正常者高。对低阳性患者的随访有助于早期诊断。低阳特性患者同时伴有肝硬化及慢性肝炎时，肝癌的危险性更大。

孕妇血清/羊水AFP检测

反应胎儿状态。母体血清AFP异常增高时可能提示胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管缺损、无脑儿、脊柱裂等。

胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、及法乐四联症时，羊水中AFP可明显增高。

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二、CEA临床应用

u      概述：

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是一种MW为150K～300KD的糖蛋白，45%为蛋白质，含有岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。研究表明它的组分并非单一。CEA的编码基因位于19号染色体。1965年Gold和Freedman首先自人结肠癌组织发现，是胚胎性致癌抗原。主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常成人血清中CEA含量极低，而失去极性的癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴，导致血中CEA水平增高。

u      临床应用：

结肠癌

结肠癌患者70%～90%显示CEA高度阳性；

血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。升高时主要见于中晚期肿瘤进展期结肠癌（Duke分期 C、D期）时阳性率可达70%以上，而Duke A、B期时敏感性只有30%左右

对于CEA升高的结肠癌患者，血清CEA水平与癌肿大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA升高更为明显。

其他肿瘤

其他消化道肿瘤也可检测到CEA阳性，如：大肠癌患者可达65%-75%的阳性。CEA与大肠癌的Duke分期有明确关系，可用于治疗效果的监测；

内胚层衍生的癌，如胰腺癌、肺癌以及胃癌可导致CEA水平增高；

非内胚层衍生的癌，如乳腺癌和子宫癌也能使CEA水平增高；

良性肿瘤10%-20%，以及某些内胚层发生的重症可以导致CEA增高；

CEA检测对肿瘤术后复发敏感性很高，可达80%以上。往往早于临床、病理检查、X光检查等。

非肿瘤疾病

肠道炎症、肾功不全、结肠息肉、肝硬化、慢性肝炎、闭锁性黄疸等也可导致CEA水平增高

其他

妊娠、大量吸烟也可引起CEA水平增高

总之：CEA并非一种癌的特异性抗原，而是癌的一种相关抗原。缺少特异性，不能作为肿瘤的筛选指标。而是用于肿瘤患者的监测，疗效的判断。

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三、CA 19-9临床应用

u      概述：

CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。

在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原。

u      临床应用：

消化道恶性肿瘤

胰腺癌、肝胆系癌、胃癌、结直肠癌的CA 19-9水平分别是正常均值的683、535、279、115倍。而阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9是胰腺癌较好的标志；

胰腺癌诊断中的应用：

大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高。如果以正常参考范围上限（37 U / mL）为诊断标准，敏感性和特异性均可达90%以上；

CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，血清中含量的高低提示手术的难易程度；

术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，低者预后较好；

术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；

肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前。因此可用作监测肿瘤的复发。

其他恶性肿瘤

卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌、乳腺癌的阳性率较低。应用如下：

胃癌的阳性率约为25%-60%，且与肿瘤分期有关。对于胃癌患者，同时检测CEA可提高阳性率；

直肠、结肠癌患者，阳性率为18%-58%，与肿瘤分期有关。同时测定CEA可提高敏感度，如果治疗有效，CA19-9下降速度较CEA快；

胆囊癌、胆管癌、胆道癌的CA19-9阳性率较高，可用于区别胰腺癌、胆管癌合并的黄疸与阻塞性黄疸。后者的CA19-9水平较低。

使用原则：CA19-9与AFP、CEA联合检查，有助于提高胃肠道肿瘤的诊断效率

非肿瘤性疾病

低浓度增高、一过性增高可见于慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等。

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四、CA 72-4临床应用

u      概述：

是1981年美国Colcher等人用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型单克隆抗体B72.3所识别的肿瘤相关糖蛋白抗原，称为TAG-72(Tumor Associated Glycoprotein,肿瘤相关糖蛋白)。它是胃肠道和卵巢癌的肿瘤标志物。CA 72-4 MW>1000KD。

u      临床应用：

恶性肿瘤

研究表明，80%以上的人体腺癌可在其细胞膜上检出CA 72-4，而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达。因此，它与一些在正常组织有表达的一些糖类抗原，如CA125,CA19-9等相比，特异性更强；

恶性肿瘤时增高，阳性率分别为：胃肠道癌40%，肺癌36%，卵巢癌24%；CA72-4的检测与CEA具有互补作用；

对原发性乳癌、胃癌、直结肠癌以及卵巢癌患者血浆CA72-4清除连续检测表明，CA72-4在检测残余肿瘤时很有作用；

CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志：两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性时，说明无残余肿瘤；

与CA19-9联合应用于胃癌的检测。CA72-4，CA19-9的阳性率分别为42%~47%和46%，而联合检测时阳性率可达63%。

胃癌术后监测CA72-4水平还有助于早期发现胃癌复发；

其他疾病

据报道，正常人健康和良性胃肠道疾病的阳性率分别为3.5%和6.7%

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五、PSA临床应用

u      概述：

前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)，属糖蛋白类物质，MW约为34KD，pH为6.8～7.5，等电点为6.9，半衰期为2.2±0.8天。PSA存在于前列腺内质网和前列腺上皮细胞及分泌物当中，正常前列腺及病变前列腺组织内均含有PSA。PSA可被α1-抗糜蛋白酶和α2巨球蛋白结合而失活，通常血液中不含或只有极微量PSA。只有前列腺管上皮细胞遇到挤压或破坏时，PSA才会增高。因此挤压或破坏前列腺细胞的疾患均可造成PSA的增高。包括前列腺癌、前列腺良性增生等。另外直肠指检等检查也能引起PSA增高。

u      临床应用：

用于前列腺癌的诊断

绝大多数前列腺癌患者血清PSA水平增高；

是目前前列腺癌中最敏感的肿瘤标志物，且病变愈进展PSA值愈高；

高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断

前列腺癌是50岁以上男性高发的一种恶性肿瘤。1995年美国FDA已经批准把血清PSA检测作为老年男性前列腺普查指标。在中国，前列腺癌的发病率也呈明显上升的趋势。

前列腺癌的分期与肿瘤体积大小的评价

据报道：

前列腺癌未转移患者PSA阳性率为42.8%，转移患者PSA阳性率为91.7%～100%  总体阳性率约为70%；

PSA在前列腺癌不同阶段的阳性率不同，A期约50%阳性，B期为66.7%～80%阳性，C、D期为90.5%～100%阳性；

血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成一定比例关系；

前列腺癌疗效预后判断

据报道：随访过程中，全身骨扫描发现新增病灶明显晚于血清PSA值异常2～5周；可以单独根据PSA水平来判断前列腺癌转移程度加重；

应用PSA判断病情进展比PAP（前列腺特异性ACP）灵敏20～60倍；

血清PSA水平越高，病情越重，而预后较差。

PSA临床应用的局限性如下：

PSA在前列腺良性增生（BPH）时阳性率可达30%至45%以上；

约20%的急性前列腺炎和约3%的慢性前列腺炎患者PSA升高；

所以PSA不能单独用于前列腺癌的诊断与分期；

需要与游离PSA、直肠指检、直肠超声检查、前列腺活检等方法联合应用，经综合分析后作出诊断。

u      注意事项

由于直肠指检（DRE）会造成前列腺管上皮细胞挤压或破坏时，导致PSA增高，造成PSA检测假阳性。因此进行PSA检测时，必须在直肠指检前抽取血液样本。

如果已经行DRE检查，则需等1周后再检测PSA。

[ 本帖最后由 a468abc 于 2007-6-2 07:10 编辑 ]

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六、CA 15-3临床应用

u      概述：

属于糖蛋白类抗原，MW约400000D。1984年Hilkens等人从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年，Kufu等从肝转移乳癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），由这些抗体识别出CA15-3。主要用于乳腺癌的监测和筛选，以及用于评价患者预后情况的指标。

u      临床应用：

乳腺癌

乳腺癌患者30-50%增高，有转移灶者增高可达80%；

发现癌转移的敏感性比癌胚抗原和组织多肽抗原高，且早于临床发现转移；

CA15-3是监测病人术后复**况，特别是癌症转移患者的术后监测的重要指标，血清CA15-3水平增高，提示乳腺癌的局部或全身复发，且增高早于核素检查和临床检查；

用于对治疗的随查评估及早期发现转移灶，CA15-3的增高比临床诊断出转移灶要早几个月时间；

可与CA125联合检查，用于卵巢癌复发的早期诊断；  

与CEA联合检测时，可提高乳腺癌早期诊断的敏感性和特异性；

其他恶性肿瘤

肺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌等，也可出现血清CA15-3增高。

非恶性肿瘤疾病

良性乳腺疾病、卵巢疾病等可引起CA15-3的水平增高。

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七、CA 125临床应用

u      概述：

CA125是一种高分子量（MW 200-1000KD）的糖蛋白，由用人类卵巢浆液性囊腺癌细胞给家鼠作免疫接种，通过淋巴细胞杂交而获得，并由单克隆抗体OC125识别而命名。CA 125在癌变的卵巢上皮细胞膜上表达，并可释放到细胞间质中。它是目前最重要的卵巢癌相关抗原，是最可靠的卵巢癌诊断指标。

u      临床应用：

卵巢癌

是上皮性卵巢癌（尤其浆液性腺癌）的主要标记，以35U/ml为临界值，诊断敏感度可达90%以上；

术前，对疑有骨盆肿块者，检测CA 125可使诊断准确率提高至80%以上；

CA 125用于监查已经诊断为卵巢癌的患者。持续增高常与进行性恶性疾病或治疗效果不佳有关，而水平下降则为预后良好和治疗有效的标志；

CA 125是对骨盆肿块患者较有价值的评价手段。CA 125的增高与引起骨盆肿块的各种良性、恶性原因有关。包括子宫内膜瘤引起的子宫内膜异位，输卵管脓肿引起的输卵管卵巢炎等等。如果CA125>35U/ml，提示恶性病变；

卵巢癌治疗后的1年中，应该每3个月检测1次CA 125，以便早期发现复发，1年之后每6个月测定1次；

对于卵巢肿瘤切除术后患者，应于术后第6天开始测定CA 125，然后依照其半衰期随查，如果CA 125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤的可能性；

术后如果CA 125值仍然升高，则不需做第二次探查术。因为CA 125的升高是癌肿瘤复发的重要指标；对卵巢肿瘤的复发比临床提前几个月出现浓度增高；

其他恶性肿瘤

乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、肺癌、子宫内膜癌、直结肠癌等

非恶性肿瘤疾病

女性盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、慢性肝炎、慢性胰腺炎等

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八、Cyfra 21-1临床应用

u      概述：

Cyfra 21-1的抗原是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment)。单克隆抗体BM19-2和KS19-1能特异地识别该抗原。MW约为30KD。细胞角蛋白（CK）是构成细胞骨架的中间丝状体的主要家族之一，它有19个亚型，CK1-CK19。CK19的免疫组化研究表明，覆盖正常支气管树的单层上皮、肺泡表面及呼吸道上皮来源的肿瘤均有CK19表达，但不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之。过去10年中，大量的临床研究资料已充分证实，CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值。

u      临床应用：

肺癌

世界卫生组织（WHO）对肺癌的分型为四种：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞及小细胞肺癌。也有简单的分型为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。

以血清水平3.3 μg/L为检测界值，

Cyfra 21-1对肺癌的检出率为53%左右，其中鳞癌的检出率达60%左右；

而对照组21例肺良性疾病均为阴性；

对非小细胞肺癌有较高特异性，达87%，而灵敏度达52%；

研究表明：肺癌患者从I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明显上升趋势；

术后患者血清Cyfra 21-1值明显低于未手术患者；

Cyfra 21-1与患者生存率关系研究表明：Cyfra 21-1>3.6μg/L的患者生存率明显低于正常值组；

血清Cyfra 21-1检测对肺非小细胞癌的诊断具有重要价值，尤其对鳞状细胞癌的患者早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。

膀胱癌

用于监测肌浸润性膀胱癌的生长期。研究结果表明，如采用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。因此认为CYFRA21-1是一个有用的膀胱肿瘤标记物，不仅对诊断，还可作为随访，特别是对预计膀胱癌的复发具有一定价值。

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九、free PSA临床应用

u      概述：

(free prostate specific antigen)游离前列腺特异性抗原,是血液中小部分以游离形式存在，未与α1糜蛋白结合的PSA片段。正常人约80％的t-PSA以结合形式存在，f-PSA约占20％。

PSA仅由前列腺上皮细胞分泌，具有很高的组织特异性，在前列腺癌（Prostate Cancer,PCA）患者血清中可明显升高，但对其诊断的特异性并不高，良性前列腺增生（Benign Prostate Hyperplasia,BPH）、前列腺息肉、前列腺缺血、细菌性前列腺炎等都可轻度升高。

u      临床应用：

文献报告21％～47％的BPH患者t-PSA高于正常，另有15％～30％的PCA患者血清t-PSA在正常值以下，t-PSA在PCA和BPH两者间有一临界重迭区域，限制了血清t-PSA作为肿瘤标记物的作用，因此，血清t-PSA不能作为诊断有无恶性前列腺疾病的绝对指标。



但同时，f-PSA升高亦并非PCA所特有，单以f-PSA作为对PCA和BPH的鉴别诊断也是相当困难的，其对PCA的诊断缺乏特异性，也不够理想。



而以f-PSA/t-PSA比值作为对PCA的诊断指标，在对PCA的诊断敏感度和阴性预测值无显著改变的同时可极显著地提高它的特异性和阳性预测值。据报道，f-PSA/t-PSA比值这一参数能提高诊断特异性20％，研究结果显示，f-PSA/t-PSA比值对PCA诊断的特异性比t-PSA、f-PSA分别高出35％和32％。
　

fPSA/PSA比值应用

1)健康男性测得的fPSA与tPSA显示的相关系数不大（γ=0.50）。它提示健康男性的表达是相对***的；

2)前列腺良性增生的患者fPSA显著增高；前列腺癌患者的fPSA与tPSA的比值明显降低，采用F/T的比值可以明显提高诊断前列腺癌的敏感性

3)采用F/T比值可以作为BPH与PCA的鉴别诊断指标，结合临床症状、DRE、影象学检查，可以提高PSA对PCA诊断特异性，减少不必要的组织活检；

u      注意事项

由于直肠指检（DRE）会造成前列腺管上皮细胞挤压或破坏时，导致PSA增高，造成PSA检测假阳性。因此进行PSA检测时，必须在直肠指检前抽取血液样本。

如果已经行DRE检查，则需等1周后再检测PSA。 必须使用同一种方法学（仪器/试剂）测定Free PSA和PSA，避免几种方法学（仪器/试剂）混合使用

自***医

正在学习中

樱**天

非常详细，很好！

陈*宁

只是临床参考。不是诊断指标。

K****生

学习记录下，特异性肿瘤标志物，还需结合别的检查，才能确诊癌症。