免疫功能低下者感染

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一  概述
（一） 免疫：免疫反应是指机体对外来物质包括病原体以及大分子物质的反应。免疫系统是在长期的进化过程中形成的，是高级生物维持自身安全性和单一性的有效手段。机体的免疫系统包括非特异免疫和特异免疫，非特异免疫包括：皮肤粘膜屏障（机械阻挡、分泌杀菌物质、正常菌群的拮抗作用）、吞噬细胞（粒细胞/巨噬细胞）以及一些有抗菌作用的其他分子（补体 溶菌酶 铁蛋白）等；特异性免疫包括体液免疫，细胞免疫。
（二） 免疫功能低下：由于免疫功能受多种因素的影响，而且很难量化，所以免疫功能低下难以界定，迄今还没有统一的标准和名称。
免疫缺陷、免疫受损(immunodificent  immunocompromised  immunoimpotent)
（三）免疫功能低下分类：
后天（继发）性免疫功能低下
    皮肤粘膜屏障受损：各种介入操作、创伤、烧伤、实体瘤所导致的空腔脏器阻塞等。
吞噬作用受损（粒细胞/巨噬细胞量、质异常）：
    中性粒细胞减少：再障、化疗、脾亢、血液系统恶性疾病等
    吞噬细胞功能不良：肝硬化、糖尿病、系统性红斑狼疮、皮质激素治疗、营养不良等。
    细胞免疫受损：HIV感染，应用免疫抑制治疗（器官移植后，自身免疫疾病治疗）、放疗、化疗等。
体液免疫受损：多发性骨髓瘤、脾切除术后等。
先天（原发）性免疫功能低下
吞噬细胞缺陷
补体缺陷
体液免疫缺陷
细胞免疫缺陷
联合免疫缺陷
（四）免疫功能低下人群不断扩大：由于社会进步，器官移植、放、化疗等医疗技术的不断提高，免疫功能低下人群持续积累。
（五）免疫功能低下与感染互为因果（AIDS）。
（六）各种免疫功能低下感染常见病原体：
细胞免疫受损：细胞内感染  李斯特菌、分枝杆菌、军团菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子虫、弓浆虫等；
体液免疫受损：细胞外感染  肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等；
皮肤粘膜受损：葡萄球菌、铜绿假单孢菌等。
二 临床诊断思路
临床上我们可以遇到两种情况：第一种情况是患者有明确的免疫功能低下病史，需要我们去判断其有无感染，如何去处理感染；另一种情况是感染的患者，需要我们去判断其有无免疫功能低下，是哪种免疫功能低下。

三 有明确免疫功能低下病史患者的感染

（一） 临床常见的免疫功能低下
    临床接触到感染的病人后，首先应该详细了解患者有无可能导致免疫功能低下的病史，因为两者的临床表现和治疗原则有很大的不同。机体免疫功能受多种因素的影响，对于上述所提到的各种引起免疫功能低下的因素应该详细询问并引起足够的注意，同时我提醒大家必须注意以下两个问题：
临床上单一的免疫功能低下并不是非常常见，往往是多种因素并存，导致混合的免疫功能低下；
感染的易发性、严重性以及难治性与免疫功能低下的程度密切相关。
了解以上两个特点后，大家可以理解临床实际工作中很难将免疫功能低下按照以上所述的分类方法截然分开。方便起见，我们将临床常见的免疫功能低下分为如下几类：
各种原因引起的粒细胞减少或缺乏；
白细胞减少症（leukopenia）：外周血液白细胞计数低于4000/mm3
粒细胞减少症（neutropenia）：中性粒细胞计数低于1800-2000/mm3
粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞计数低于500-1000/mm3
患者发生感染的危险性与与粒细胞的数量、减少的时间和速率有关。
接受免疫抑制治疗者；
器官移植后；
自身免疫性疾病；
放、化疗
有较严重的基础疾病，如糖尿病、肝硬化等；
长期接触化学物质（职业病）；
老年人；
其他，如AIDS等。
（二） 免疫功能低下宿主感染临床特点：
    感染的本质是病原体侵入机体引起一系列的病理生理反应，在免疫功能低下者，由于免疫反应的抑制，其症状和临床经过与正常人不尽相同。免疫功能低下者感染具有临床表现不典型、感染容易播散、严重感染发生率高、病情凶险、病死率高等特点。
1  临床表现：概括起来为以下三点。
（1）病情进展快：
    在缺乏机体有效免疫监督的情况下，病原体繁殖迅速，感染易播散，病情进展快，容易形成严重感染，如果不及早处理，很可能导致严重后果，所以病情凶险，病死率高。
（2）感染的病原体种类多、数量多、耐药多：
    免疫功能低下者感染的病原体几乎涵盖了所有的致病微生物，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，种类很多，正常人很少致病的微生物如巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和卡氏肺孢子虫（pneumocystis carinii，PC），在免疫功能低下时，也可能被激活，早期诊断难度大，往往导致严重后果。病变组织中炎症反应少，病原体数量多。更为棘手的是一种病原体感染的同时也为另一种病原体的入侵创造了有利条件（比如巨细胞病毒感染往往合并有细菌和/或真菌感染），从而造成了临床上混合感染比较多见的复杂情况。也正是由于宿主免疫功能低下和抗微生物药物的广泛应用，耐药的问题非常突出。不仅是细菌，巨细胞病毒和卡氏肺孢子虫的耐药也是非常严重。最常见的病原体仍然是细菌。G-菌多见，特别是肠杆菌科细菌 （大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形菌属、枸橼酸菌属等）、绿脓杆菌。G+菌多为葡萄球菌，粪肠球菌也可见到。
（3）发热是最突出、最重要的临床症状：
    发热作为机体原始的防御微生物入侵的功能，在免疫功能低下，机体的炎症反应不明显时，表现比较突出，所以发热常为感染首发症状。没有发热的免疫功能低下患者，感染的诊断比较困难，在有常居菌寄生的部位即使发现了病原体，也难以确定其致病性。由于应用激素等药物，发热往往受到掩盖或干扰。所以，免疫功能低下者感染的起病往往是比较隐匿的，没有发热的情况下，很难被识别。因为免疫功能低下，机体的炎症反应不明显，导致感染部位症状体征不典型或者不明显，比如在有尿道感染或肺部感染的情况下，尿液的显微镜检查或胸片可以是正常的。有时发热甚至是唯一的临床表现，一天内有两次体温超过38℃或有一次超过38.5℃，如排除其他因素，就应该开始广谱抗生素治疗，正是由于炎症反应不明显而且抗生素治疗开始早，有相当一部分的发热最终不能明确感染部位。在免疫功能低下肺部感染者，发热的发生率在90%以上，体温高低与感染严重程度有一定相关性，而且体温是判断治疗效果的重要指标。但如果治疗无效，患者濒临死亡时，可以出现体温不升。
极度衰竭的患者或老年人严重感染可能没有发热，而是以种种其他的严重的器官功能障碍为主要临床表现。当然也有一些病原体感染并不引起发热，比如单纯疱疹病毒感染可以引起全身播散性疱疹，若无继发感染，发热比较少见；肝炎病毒感染发热也少见；隐孢子虫、粪圆线虫等可以引起腹泻，但发热并不多见。
2  诊    断：
    对于免疫功能低下者，必须严密观测体温的变化，如果患者体温有升高的趋势，虽然没有发热，也应该考虑到感染的可能性；同时还应该注意相应症状体征的变化，能为感染部位的确定提供有价值的线索。怀疑患者有感染时，必须仔细地体格检查，尤其是应注意可能“隐藏”感染的部位，值得注意的是口腔和**周围。在免疫功能低下者，细微的炎症迹象，也是可能的感染部位，例如，直肠周围微小的红斑及触痛，可能是直肠蜂窝组织炎的征兆。如果患者出现其他原因无法解释的发热，可以诊断感染并开始抗感染治疗。
病原学确诊难，如果有可能，对容易到达的可能的感染部位，应采取吸引或活检的方法取得适当的材料送做革兰染色、培养和组织学检查，以取得病原学依据，但即使用综合的评价，只在30％---50％的患者能明确病原体。由于机会致病菌感染、混合感染相对较多，病原学检查阳性也不能肯定其就是致病的所有病原体；病原学检查阴性也不能除外相应的感染。
微生物的定居常常先于感染的产生，但感染的部位和相应的微生物难以预测，所以常规的“监测”培养并无实际意义。
3  鉴    别
    包含两层意义：第一是对发热原因的鉴别，其判断原则与正常患者基本相同，但有时比较困难，如果鉴别有困难，按感染处理;第二是对致病微生物的鉴别，这需要与感染的部位、临床表现、病原学检查结果以及治疗效果结合起来进行综合分析。
4 治　　疗
    治疗原则：以感染部位特异性微生物的可靠预报为基础，结合患者的临床表现，针对大批可能的致病微生物凭经验使用抗微生物药物。明确感染的病原体固然十分重要，但如果在微生物被分离出来之后才开始抗生素治疗，可能会导致迅速死亡，而且还有相当一部分的病人不能明确病原体，所以，经验治疗非常重要。
（1）强调四早
早期诊断，早期诊断直接影响感染的预后；早期诊断依赖于仔细的临床观察。
早期免疫重建，因为最终机体清除病原体是依靠自身的免疫系统，早期恢复机体的免疫功能对于有明确诱因的免疫功能低下的感染者来说，有着非常重要的意义。
早期留取病原学标本，为以后抗微生物药物以及可能要面临的治疗方案的调整打下坚实的基础。
早期治疗，在留取病原学标本后，就开始经验性治疗。
（2）经验用药
    作用强，根据病人的临床表现和病情的严重程度，推测可能的病原体，并在同类药物中选用作用强、疗效确切的药物，希望能在感染的早期尽快控制病情，即使不能控制病情，也可以为以后治疗方案的调整提供充分依据。
广谱，应尽可能覆盖所有可能的病原体，剂量大，疗程长。
联合应用，由于混合感染比较多，有时需要多种抗感染药物联合应用。
（3）根据患者的临床表现，及时调整治疗方案。
    治疗方案的调整，是建立在临床表现和经验治疗的基础上的。
疗效不佳，尽快（48-72h）更换治疗方案，，根据临床表现已及病原检查结果，及时调整治疗方案（包括抗真菌、病毒、原虫、分枝杆菌）。
如疗效好，病原学检查结果出来后，可换用窄谱抗生素，以节约医疗成本和减少耐药。

（三） 免疫功能低下者肺部感染
    肺部感染是免疫功能低下宿主比较严重的并发症，容易发展为严重感染，是免疫功能低下宿主死亡的主要原因之一，由于免疫功能低下宿主的不断增加和积累，已成为全球性的巨大挑战。
1 感染来源：
肺担负着机体与外界气体交换的重任，因此呼吸系统最容易遭受环境中微生物的侵袭；气管内吸入是肺炎发病的起点，70%的正常人睡眠时可发生口-咽分泌物气管内吸入（pH值升高是咽部、胃部菌落定植危险因素）。
2 病原体分布：
    不同原因或基础疾病以及免疫受损的不同病期其病原体分布也有很大差异。就实体器官移植后的细菌性肺炎而论，心-肺联合移植发生率最高（22.2%），肝移植其次（16.7%），单一心脏移植再次（5.2%），肾移植最低（1.5%）。一般说移植早期细菌性肺炎多为强毒力致病菌，如G-杆菌，肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌居前3位，合计占80%以上。术后3-4周内的肺炎很少是机会性致病菌。6月后如果无附加危险因素如排异反应需要强化免疫抑制治疗，致命性肺炎和其他严重感染比较少见，病原体通常近似于普通人群的社区感染。CMV感染多见于术后1-4月，高峰在第4月；卡氏肺孢子虫感染大多发生于术后2-6月，未见有短于6周者；真菌感染多在术后2-3周（肝移植可早在第1周）。骨髓移植早期（1月内）感染多为败血症，肺部感染相对少见；中期（1-3月）虽然细菌和霉菌仍有发生，但CMV肺炎最常见，其次是卡氏肺孢子虫肺炎；后期（3月以后）以CMV 以外的疱疹病毒最常见，但很少侵犯内脏，肺部感染细菌多见。
3 肺部感染特点：（1）病原体包括细菌、真菌、病毒、肺孢子虫等，而且混合感染比较多见。（2）起病大多隐匿，不易察觉，但也有部分患者急骤起病，呈暴发性经过，迅速发展至呼吸衰竭；发热常为首发症状，高热常见，很少寒战；在感染早期，咳嗽咳痰少见，咳嗽的发生率仅41%，多为干咳，咳痰者不足1/5；肺部体征不明显；（3）胸片是早期诊断肺炎的重要手段，但其表现与感染发展过程不同步，发病初可能仅表现为纹理增粗（影象报告可能为正常），感染控制后胸片表现可能更明显。胸片虽然对病原体诊断没有特异性，但还是有帮助的。局限性病变常见于细菌、真菌、军团菌等，结节或空洞性病变常为曲霉菌、分枝杆菌等；弥漫性间质/腺泡浸润性病变多见于病毒（CMV），卡氏肺孢子虫等。
如果没有禁忌，应尽早采用侵袭性采样（纤支镜），明确病原诊断。
4 各种病原体导致肺部感染的特点
细菌:
    肺部感染最常见的病原体（８０％）。临床表现与正常宿主相似，根据痰液的特性，也能对相应的病原菌进行大致的判断，但是病情进展快，临床症状不典型。
真菌：
    以白色念珠菌和曲霉菌最为常见，常继发于使用广谱抗生素应用后，呈双重感染或混合感染，临床病情严重，症状体征以及胸片缺少特征性，更没有诊断特异性，而且往往被基础疾病或应用药物掩盖，不易识别。常规标本的实验室检查很难揭示所有的致病微生物，条件性致病性真菌是上呼吸道的常居菌，咳痰标本容易受到污染， 痰标本分离到的真菌很难确定其致病性。治疗方面：可选择的药物有限，现有的药物不良反应大，药物的可接受性和复杂的临床病情矛盾尖锐，实际情况往往是基础疾病不可逆转，广谱抗生素以及免疫抑制药物不能停用，最终导致患者死亡；不少肺真菌病抗真菌治疗的疗程目前尚无法确定。
卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）
   卡氏肺孢子虫于人体肺泡I型上皮细胞表面粘附寄生，在免疫功能低下者，可大量繁殖，直接损害肺泡I型上皮细胞，也影响气体交换，临床往往表现为发热、干咳、呼吸急促和明显的低氧血症；血白细胞计数正常或稍高，嗜酸细胞偏高，易合并其他感染。确诊需有病原学依据（支气管-肺泡灌洗液沉渣涂片或纤支镜活检标本找肺孢子虫包囊）。治疗：SMZ75mg+TMP15mg/Kg/D（10-12支）。
巨细胞病毒（CMV）肺炎
器官移植后的严重并发症，骨髓移植后CMV 肺炎的病死率为84%，肾移植后CMV肺炎的病死率为48%。临床表现没有特征性，通常有乏力、不适，伴有肌肉酸痛、关节痛，进行性呼吸困难和紫绀，低氧血症不易纠正，白细胞降低，可见异型淋巴细胞，ALT升高，胸片表现为弥漫性间质肺炎或肺泡浸润；确诊依赖于病毒或者病毒组分的检出以及血清学检查。治疗可应用更昔洛韦（赛美威）和/或膦甲酸钠（可耐），在骨髓移植者，即使应用CMV免疫球蛋白，有效率仅在20%左右。
结核
播散多见，肺灶分布的叶段差异不明显，伴有纵隔/肺门淋巴结肿大较多，合并其它感染几率高。临床表现非常多样，各种治疗都无效时，应考虑到结核。

（四）免疫功能低下者肝炎病毒感染
1 急性感染：与正常人群急性肝炎病毒感染的临床表现基本一致。HBV和HCV常合并感染或先后出现，大部分患者并没有肝功能损害的表现，当实验室检查发现肝炎病毒标志物阳性时已经转变为慢性病毒性肝炎，小部分患者呈急性或亚急性的临床经过，常表现为反复发作的肝脏损害，并伴有乏力、厌油等消化道症状。极少数人表现为暴发性的临床经过（纤维淤胆性肝炎）。
2 纤维淤胆性肝炎：
纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholestatic hepatitis，FCH）有独特的发病机制，发生于各种原因引起的严重免疫抑制的肝炎病毒感染者，临床经过凶险，患者多于发病后数月甚至数周内因为暴发性肝衰竭而迅速死亡。
（1）发生机制  严重的全身性免疫抑制导致肝炎病毒被充分激活，高度**、过度表达引起抗原分泌障碍，最终导致肝细胞功能丧失。
（2）病理组织学特点：①肝纤维化；②肝内胆汁淤积；③肝细胞气球样变性；④毛玻璃样肝细胞；⑤肝组织炎症轻微；⑥可有不同程度的碎屑样或桥样坏死，病变肝细胞内可有不同数量的嗜酸小体。
（3）临床表现 HBV感染相关的移植后FCH，于术后1个月～数年均可发生。一旦发生FCH，患者多在3～4个月内，甚至2～6周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡。临床表现与急性或者亚急性肝衰竭相似。
实验室检查可见高胆红素血症，以直接胆红素升高为主（直接胆红素的比例可占90%以上）。ALT和AST多轻至中度升高，鲜有显著或极度升高者。γ-GT、ALP常明显升高。
（4）诊断：病理学证据。
（5）治疗原则：尽可能解除免疫抑制因素，同时必须进行积极的抗病毒治疗，合理的对症基础支持治疗及控制并发症。

四 没有免疫功能低下病史者的感染

（一）临床诊断线索：如果发现有机会性致病菌感染，提示T细胞功能缺陷，特别是AIDS。有高度荚膜细菌的反复感染，常患病毒性呼吸道感染者提示有抗体、吞噬细胞或补体缺陷，成人中最常见的是选择性IgA缺乏症；有葡萄球菌或革兰氏阴性细菌感染提示吞噬细胞的杀菌能力缺陷。
（二）疑为免疫缺陷病人的诊断方法
评估B细胞功能：用抗原(如破伤风类毒素，白喉类毒素，肺炎球菌)免疫后，测定抗体的效价。血清免疫球蛋白定量测定。
评估T细胞功能：价格／效果比值最佳的试验为用0．1mL  1：1000稀释的白色念珠菌浸出液的皮内试验。 48小时注射部位出现红肿和硬结的直径为10mm或以上，为阳性结果。如皮试阳性基本上可排除原发性T细胞免疫缺陷。
吞噬细胞的杀菌能力：四唑氮兰试验。
补体缺陷：作CH50测定。
（三） 治疗
对于先天性免疫缺陷病，除了应用抗生素控制感染以及补充相应的免疫球蛋白外，还没有纠正患者免疫功能的有效手段。
（四）先天性免疫缺陷 遗传性免疫缺陷几乎涉及免疫系统所有的组份，包括淋巴细胞、吞噬细胞和补体蛋白。大部分原发性类性免疫缺陷性疾病已经进行了染色体定位，并明确了其基本的生物学差错。
1 吞噬细胞缺陷
先天***粒细胞减少症  罕见，1岁内死亡
周期***粒细胞减少症：15-35天为一个周期，细胞计数可降到50/mm3，迅速自发恢复。
迟钝白细胞综合征
色素缺乏易感性增高综合征
伴有胰腺功能不全的中性粒细胞减少症
葡萄球菌脓肿、白肤、红发、湿疹综合征
慢性肉芽肿病（CGD）：伴性的隐性遗传，吞噬细胞能正常吞噬细菌，杀伤作用缺陷（NADH I缺陷，不能产生过氧化物）对过氧化氢酶阳性菌株如葡萄球菌和霉菌易感；临床表现为反复发生，长期不愈的疖及蜂窝组织炎，局部淋巴结化脓（腹股沟和颈部）
诊断：NBT 试验 杀菌试验
治疗：杀菌抗生素，疗程长至2-3周。
预后：差异大，死亡或成年后恢复
2 抗体缺陷病
大多数病人因反复感染而被认别，但某些选择性IgA缺乏的患者或婴儿暂时性低丙球蛋白血症，可很少或没有症状。   
x—连锁无丙球蛋白血症(XLA)：大多数患病的男婴于出生后的6~9个月内健康良好，以后就反复发生高度细胞外化脓性微生物的感染，如肺炎球菌、链球菌和嗜血杆菌，除非给予预防性抗生素或丙种球蛋白治疗。最常见的感染类型包括鼻窦炎、肺炎、耳炎、化脓性关节炎、脑膜炎和败血症。通常没有慢性真菌感染，除了伴有粒细胞缺乏症外，很少有卡氏肺囊虫病肺炎。如能在早期给予体液补充治疗，总的预后相当好。
选择性IgA缺乏症(A Def)：  血清和分泌性IgA缺乏症＜10mg／dL是原发性免疫缺陷中最常见的一种，据报告在健康献血员中的发生率为1：333。
IgA为外分泌液中主要的免疫球蛋白，可以想象，它的缺乏可伴有以呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系为主的感染，致病菌的类型与其他抗体缺陷相同。
分泌性IgA除了阻止感染病原体附着于粘膜外，也能防止食物内异源性抗原的吸收。所以IgA缺乏症病人对牛乳和反刍动物的血清蛋白有变态反应的发生率增高。
约44％病人的血清有抗IgA的抗体。有报告IgA缺乏症病人在应用血制品后发生了严重或致命的超敏反应。因此，只有经过多次清洗的红细胞或其他A Def病人的血制品，才可在这类病人中使用：肌注或静注入血浆丙球蛋白(因含有不同量的IgA)应禁用。
唯一的治疗是用适当的抗生素积极治疗各种特异感染。
3 细胞免疫缺陷病
总的来说，有部分和完全性T细胞功能缺陷病人的感染或其他问题，无有效的治疗，也比抗体缺陷严重。因此很少病人存活可超过婴儿或儿童。   
胸腺发育不良(DiGeorge综合征)  本病为第3和第4对咽囊的发育异常。造成胸腺和甲状旁腺发育不良或不发育。在这时期发育而受到影响的器官还有：大血管畸形(右侧主动脉弓)，食管闭锁，悬雍垂裂，先天性心脏病(心房和心室中隔缺损)，短的人中，眼距过宽，眼裂倾斜，下颌发育不良和耳低位(常有切迹)。当新生儿期出现低血钙性搐搦症时。首先就应考虑本病的诊断。DiGeorge综合征见于男、女两性，大多数有22q11的缺失和微缺失，家族发病罕见但有报告。
胸腺和甲状旁腺有不同程度的发育不良，比完全不发育多见。某些患儿有一些细胞免疫功能，因而感染问题较少，称为部分性DiGeorge综合征。
4 严重联合免疫缺陷病（ SCID）
    SCID的特征为所有适应性免疫功能先天性的缺陷，在遗传、酶学、血液学和免疫学表现有相当大的多样性。除非通过移植免疫组织达到免疫重建，或替代疗法或进行限菌性隔离外，患儿通常在一年内死亡。本征主要的亚类分述如下：
常染色体隐性严重联合免疫缺陷
X连锁隐性严重联合免疫缺陷XSCID
免疫缺陷伴血小板减少和湿疹(WISKOTT-ALDRICH综合征)
共济失调—毛细血管扩张症
白细胞粘附缺陷1（LAD1或CD11／CD18缺陷）
5 补体系统的原发性缺陷
    补体的所有成份的遗传性缺陷均已有报告，C2、C3、C5、C6和C7缺陷的特点为对感染易感。C2、C3和某些C5缺陷病人易发生有荚膜的革兰氏阳性菌感染，而后几种补体成份缺陷通常发生脑膜炎球菌或淋球菌的感染。