控制止血的新方法

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控制止血的新方法
——麻醉学者应该知道的
     止血是对血管损伤的生理反应，可减少损伤所至的出血。这一过程在生理环境中是在促凝和抑制凝血相互作用下。虽然这一过程对组织器官的生存很重要，但是某些病理条件下也可被激活。静脉血栓主要在血流减慢时形成，其主要由纤维蛋白和红细胞组成，可发生在静脉系统的任何地方，但更常是在小腿的深静脉。动脉血拴的常见原因是动脉粥样斑块的自发或被动的破裂。在这些高血流的条件下形成的血栓主要是由血小板和纤维蛋白组成。他们是休克和心肌梗死的主要诱因。药物干预止血的主要目的是阻止病理血栓的形成或抑制其扩散。
凝血过程
当组织因子和因子VIIa复合物载血管损伤部位形成凝血系统被激活，血管损伤后止血的首要的要素是血小板的聚集和沉积。第二个要素就是血液的凝血过程。构成这个复杂生化过程的各个因子以非激活的状态存活在循环中，直到这个循环被打破。这一凝血过程的终点是凝血酶原裂解成两个碎片，其中一个就是凝血酶。凝血酶作用于纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，纤维蛋白聚合成不可吸收的纤维蛋白多聚体。
凝血过程被纤维蛋白溶解系统所平衡，该系统被纤维蛋白的沉积所激活。纤维蛋白溶解作用被纤维蛋白溶解于酶原的激活所调节，纤维蛋白溶解酶原可被损伤内皮细胞释放的组织纤维蛋白酶原激活物转变成纤维蛋白溶解酶。纤溶酶将纤维蛋白降解成可以溶解的纤维蛋白降解产物。像凝血和纤溶过程都是能用药物调节的。
肝素
肝素是具有不同长度链的多聚糖带负电荷的混合物。它通过一个特殊的五糖序列和抗凝血酶联合在一起发挥抗凝血的作用。肝素-抗凝血酶复合体可抑制几个凝血因子包括凝血酶、IXa和Xa。缺乏抗凝血酶的患者对肝素的抗凝血作用有[根据相关法规进行屏蔽]的作用。这种肝素[根据相关法规进行屏蔽]形势可通过给予人血浆抗凝血酶治疗，这在欧洲已被允许应用于临床。
天然肝素的血浆半衰期大约为90 min（范围30-360）。内皮和网状内皮的吸收是令抗凝血作用终止一个重要过程，其肾清除是很的。肝素所致的抗凝作用可通过活化部分凝血活酶时间（APTT）和活化凝结时间(ACT)。标准肝素的抗凝作用可迅速被小量的鱼精蛋白中和。
天然肝素的主要作用是治疗血栓栓塞性疾病，例如：肺栓塞、心肌梗死或深静脉血栓，或心血管手术过程中的抗凝作用。低剂量天然肝素的皮下注射预防深静脉血栓已被低分子量肝素所替代。
低分子量肝素（LMWH）
低分子量肝素是天然肝素的分离产物，其平均分子量为4000-6000。其也和抗凝血酶结合，但导致很少的抗凝血酶作用。LMWH 比天然肝素表现有更强的抗Xa的作用。ACT和APTT并不被LMWH影响。虽然鱼精蛋白对LMWH也有作用但其抗血栓形成作用的60%-80%将保持，这是因为鱼精蛋白结合对这些药物的结合作用减少和仅抗IIa的作用被完全中和而抗Xa作用仅部分被中和。与天然肝素相反，LMWH很少被内皮细胞吸收，主要是经过肾脏清楚。因此有肾功能损害的患者有药物蓄积的危险。这类患者应建议监控其抗Xa作用。
肝素副作用
天然肝素和低分子量肝素的预防作用并不常见出血但更可能多的发生在治疗剂量的患者身上。不想华法林肝素不通过胎盘也不存在致畸作用，因此肝素常被用作孕妇的抗凝剂。在静脉应用肝素治疗的患者中有1%-3%的发生肝素诱发的血小板减少症（HIT）。HIT有两个类型。类型I，血小板减少症很轻微并且血小板计数不低于100╳109L-1,而且即使持续应用肝素也能恢复 正常。类型II血小板计数常低于60。这通常发生在开始至治疗的4-14天，并且不将康复除非停止应用肝素。1可能是由于肝素本身所致的血小板的[根据相关法规进行屏蔽]作用。类型II的 机制被认为可能是免疫原因。低分子量肝素很少发生血小板减少症。
戊聚糖
戊聚糖钠是人工合成的肝素戊聚糖序列的类似物。肝素的抗凝活性依赖于该序列与抗凝血酶结合。它可以增加抗凝血酶灭活Xa的速度,因此阻断凝血酶的生成。戊聚糖提供了一种可以预测的抗凝作用,因而不需要常规监测凝血功能。与肝素不同,它不与血小板结合,对血小板的功能无影响。它的半衰期是17小时,可以每天1次皮下注射。戊聚糖对深静脉血栓和肺栓塞的治疗效果与肝素相同。戊聚糖几乎全部以原形由肾脏排泄,肾功能不全的患者戊聚糖的清除可能会延迟。可能存在的问题是尚无拮抗该药抗凝作用的药物,可能发生严重出血。
纤维蛋白形成抑制剂
凝血酶作用下纤维蛋白原转化成纤维蛋白这一过程,可通过灭活凝血酶或阻止凝血酶的形成而阻断。间接凝血酶抑制剂如普通肝素、LMWH通过催化自然存在的凝血酶抑制剂、抗凝血酶和(或)肝素辅助因子Ⅱ而发挥抗凝作用。相反,直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶结合,阻断它与底物的相互作用,从而阻断纤维蛋白的形成和凝血酶引起的血小板聚集。
直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶活性部位结合而不需要与辅助因子、抗凝血酶Ⅲ作用。该类药物不与血浆蛋白结合,因而可以产生比肝素更可预测的抗凝效果。有4种肠外应用的直接凝血酶抑制剂可供选择,包括***、阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定。这些药物对HIT患者的治疗尤其有用。
*** 最初从水蛭唾液中提取出来,现在可以通过重组DNA技术生产。它是一种有效且特异的凝血酶抑制剂。现已应用于HIT患者的心脏手术中。***及其他直接凝血酶抑制剂的缺点是尚无解毒剂和可用的临床监测指标。
来匹卢定和阿加曲班治疗HIT有效,可使血小板计数迅速恢复正常,并减少血栓形成。由于不同的清除机制,阿加曲班更适合用于肾功能不全患者,来匹卢定更适用于肝功能不全患者。
比伐卢定 一种肠外应用的直接凝血酶抑制剂,已经替代肝素用于经皮冠脉介入治疗。在美国,比伐卢定也已允许作为肝素的替代用于心脏手术。由于该药仅20%通过肾脏排泄,它也可以作为***的替代用于肾功能衰竭患者。
希美加曲 是一种口服的直接凝血酶抑制剂。作为一种前体药物,它的内在活性很小,但可以在肝脏迅速代谢为活性形式的美加拉群,美加拉群可以皮下注射。在欧洲,口服希美加曲和皮下注射美加拉群已被批准用于髋关节、膝关节置换患者静脉血栓的预防。希美加曲不抑制细胞色素P450酶,因此药物相互作用的可能性小。口服给药后产生可以预测的抗凝作用,且不必要行凝血功能监测。美加拉群由肾脏排泄,因此对肾功能不全的患者需要调整药物剂量。约8%患者长期用药出现转氨酶升高,通常肝酶变化发生在用药6周至4个月,没有临床症状,可以自行恢复。同其他直接凝血酶抑制剂一样, 希美加曲没有解毒剂,然而该药的半衰期很短,使这一缺点不太成为问题。
口服抗凝药
华法林是典型的香豆素类口服抗凝药,该类抗凝药的所有药物作用机制相同,主要区别在于抗凝效力及作用时间。香豆素类是维生素K的竞争性抑制剂,而维生素K是肝脏合成γ羟基谷氨酸的原料。γ羟基谷氨酸是合成凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子所必需的,开始用药后抗凝作用要在正常凝血因子浓度下降后(36~72小时)才出现。此类药物的作用可以用维生素K、全血或新鲜血浆来逆转。
凝血酶原时间(PT)用于监测抗凝作用,现在几乎均使用国际标准化率(INR)形式报告,INR是患者PT与标准对照PT的比值。治疗性抗凝要求INR保持在2.5~3.5范围内,虽然人工心脏瓣膜的患者需要高的INR(3.5~5.0)。
抗血小板药物
阿司匹林
所有的非类固醇类抗炎药(NSAID)都是通过抑制环加氧酶(COX)影响血小板功能。所有的NSAID除阿司匹林外对COX的抑制是可逆的,抗血小板作用只有在药物浓度足够大时才会出现。然而对阿司匹林而言,由于引起不可逆的血小板COX乙酰化,它的作用可持续5~11天,直至新的血小板产生。小剂量阿司匹林广泛用于心血管疾病患者,以降低心梗和卒中的发生率。低至40 mg每天的剂量即可对血栓素和前列环素的合成产生最大的抑制。
氯吡格雷
氯吡格雷是一种前体药物,通过活性代谢产物起作用,作用起效慢。血小板抑制高峰在用药后4~7天。同阿司匹林一样,由于发生不可逆的血小板抑制,停药后血小板的恢复也较慢,需要新的血小板生成后才能恢复正常的凝血功能。因此,在大手术前氯吡格雷需停药至少7天,以防止术中、术后额外的出血。然而,氯吡格雷的血浆半衰期很短(2~4小时),血药浓度很快降至有效浓度以下。在紧急情况下,例如严重出血或紧急手术,停药数小时同时给予新鲜血小板输注,可保持患者的凝血功能。
血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体对于血小板的聚集有重要作用,被称为血小板活化的“最终共同通路”。血小板黏附聚集是通过这些受体介导的,受体与纤维蛋白原末端相互作用形成邻近血小板间的桥梁。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂代表一类重要的、新的、在急性冠脉综合征及脑缺血患者应用日益增多的药物。
阿昔单抗 阿昔单抗是第1个应用于人体的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,是GPⅡb/Ⅲa鼠类单克隆抗体的Fab段。它与GPⅡb/Ⅲa受体结合快速、亲和力高,抑制作用迅速(数分钟内)。一次推注药量可以使所有受体在15分钟内阻断。阿昔单抗半衰期为10~26 min,但GPⅡb/Ⅲa受体恢复活性需要血小板的代谢回转,因此注射后24小时,仍有50%~60%受体处于抑制状态。阿昔单抗延长ACT和APTT。
依替巴肽 依替巴肽与GPⅡb/Ⅲa受体结合的部位是Ⅱb、Ⅲa之间位于细胞外的部分,阻止受体与纤维蛋白原的结合。具有起效迅速、血小板抑制逆转迅速的特点。注射4小时后,血小板聚集恢复到正常的70%,止血功能恢复正常。由于主要通过肾脏代谢,肾功能不全的患者需减少用药量。
其他 替罗非班是一种非肽类,与GPⅡb/Ⅲa受体有很高的亲和力。肾功能不全患者替罗非班血浆清除率明显下降。拉米非班也是一种静脉用的可逆的非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。西拉非班是一种口服的活性前体药物,可以在肝脏转化成活性脒复合物。
如果患者临床表现允许,阿昔单抗至少停药12小时、依替巴肽或替罗非班至少停药4~6小时后施行手术是比较慎重的做法。使用阿昔单抗后为了减少出血,预防性血小板输注可能有效,但使用依替巴肽或替罗非班后输注血小板无效。尚无文献报告此类患者施行中枢神经干区域阻滞麻醉的安全性。近期接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的患者,应避免使用腰麻或硬膜外麻醉。
血栓溶解药物
血栓溶解药物加速放大纤溶酶原向纤溶酶的转化,心肌梗死后12小时内给予此类药物可以保存血管功能,卒中时使用该类药物尚有争议。链激酶和尿激酶是第1代纤溶药物,尿激酶的作用弱于链激酶,因而其临床应用受到限制。链激酶,一种由β溶血性链球菌产生的非酶类蛋白,半衰期为15分钟,可以迅速从循环中清除。
阿尼普酶是人纤溶酶原和链激酶的复合物,可以通过静脉推注给药,而链激酶只能静脉滴注。新型纤溶药物如阿尼普酶、duplase、lanotreplase及重组组织纤溶酶原激活物(tPA),像组织纤溶酶原激活物一样,当出现纤维蛋白时,这些药物的作用显著增强。因为这些药物对纤维蛋白结合的纤溶酶原的作用强于对血浆中游离纤溶酶原的作用。它们被称为具有“血栓选择性”。此类药物主要不良反应是出血。
抗纤溶药物
氨甲环酸
氨甲环酸是一种可以抑制纤溶酶降解交联的纤维蛋白的赖氨酸类似物。它可改善止血功能同时抑制纤溶,减少tPA的释放,保存血小板功能。它的不良反应主要是引起血栓形成。但是尚无明确的证据证明,短时间使用氨甲环酸增加了血栓发生危险。
抑肽酶
抑肽酶是天然的纤溶酶和激肽释放酶抑制剂,只有静脉途径给药才能起作用,主要通过肾脏排泄。抑制了纤溶酶及凝血酶产物可能对保持血小板功能、减少围术期出血有意义。抑肽酶还可降低服用阿司匹林患者的输液量。开放性心脏手术时,使用高剂量抑肽酶可减少约50%的出血,但肝移植患者使用抑肽酶是否受益尚无证据支持。
去氨加压素
去氨加压素(DDAVP)是人工合成的血管加压素类似物。它的止血作用通过肾外血管加压素V2受体实现,已经用于治疗I型假性血友病、轻度Ⅷ因子缺乏(甲型血友病)及内源性血小板功能缺陷等疾病30余年。它可以增加血小板的黏附,具体机制尚不明确,可能涉及血小板vWF因子和血小板GPⅡb/Ⅲa受体。DDAVP可缩短因使用如阿司匹林等药物所致的出血时间延长。给药途径包括静脉给药、皮下注射、经鼻喷雾等。由于DDAVP不与V1受体相互作用,因而无缩血管作用。虽然DDAVP减少心脏手术患者输液量的价值不大,但可能对纠正尿毒症患者由于获得性血小板功能障碍引起的出血倾向有一定作用。DDAVP有抗利尿作用,虽然临床工作中很少见到该药引起液体潴留,但当用于充血性心力衰竭患者时应当慎重。

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   希望对大家有用

张*

不值5爱币!上当了啊!
呵呵

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书上的东西。上当啦