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低血糖
Pierre J.Lefebvre/Andrè J.Scheen著 初惠亨译
严格地说，低血糖定义是生物化学的，也就是低血糖是当血糖水平低于正常生理波动的最低限度的状态。用全血进行特定检测，其限于约50mg/dl或2.8mmol/L（有著者提出为45mg/dl或2.5mmol/L。）这个界限基于近来研究结果，指出在大样本试验中血糖水平大约在55mg/dl(3mmol/L)时诱发认知功能损害，建议重新提出为脑损害临界值。在生命最初48小时期间，在整个新生儿期，这个界限是30ml/dl或1.7mmol/L,然而以低于20mg/dl(1.1mmol/L)作为界定早产儿低血糖。这样，利用低血糖期来表明临床病例症状学特征是不完全合适的。但是，在临床实践中，某些观察群集的症状并确定出诊断点。
△临床症状提示低血糖
在成人，低血糖的症状是由于：
1、 释放肾上腺素反应，当血糖迅速下降其主要症状：包括苍白，软弱无力，心动过速及心悸，饥饿感，烦躁，焦虑，及“精神性颤抖”。
2、 产生的神经病学水平上的细胞营养不良 被Marks及Rose称之为神经性低血糖，即是“体征与症状是当给神经细胞提供的用于正常功能新陈代谢的碳水化合物不充足而产生的”每个患者症状都是变化无常的；它们通常都较为严重，年老的出现症状的血糖较年轻的要高。当低血糖发展缓慢时，这些症状更为显著，包括疲劳，烦躁，头痛，注意力不集中，嗜睡，精神病或视觉障碍（例如：复视），短暂的知觉或运动丧失，混浊，痉挛，及昏迷。若低血糖未予治疗，可能发生死亡。心绞痛（及非常罕见的急性心肌梗死）可能也是由于细胞营养不良。在一个特定患者，与低血糖相关的症状趋于反复及连续地重复。
Hōtel-Dieu(巴黎)通过172例1型DM患者自然症状的描述为：出汗（49％），发抖（32％），视物模糊或复视（29％），软弱无力（28％），饥饿（25％），精神混乱（13％），眩晕（13％），古怪行为（11％），口唇及舌周围感觉异常（10％），焦虑（10%）,感到冷（9％），共济失调（9％），失去意识的恐惧（8％），谵语（7％），心悸（6％）,恶心（5％），头疼（4％），强烈渴望（2％），昏迷（2％），呕吐（1％），口渴（0.6％），及感觉健康（0.6％），有些患者值得注意的是无征兆的发生的攻击（3％）或偶然攻击（16％）。
应该注意的是反复发作的严重低血糖能造成逐渐加重及永久性认知功能损害。而且，最近认识到无症状夜间低血糖能诱发“不能觉察的低血糖”，也就是在这种情形下，糖尿病患者神经缺血之前没有自发警告症状的经验。这种“不能觉察的低血糖”已在胰岛素瘤（胰岛β细胞瘤）患者或胰岛素强化治疗的患者中报告过。
在新生儿，低血糖的症状更难以认识，它们包括高调哭声，皮肤苍白或发绀，呼吸困难，窒息、迟钝、烦躁，肌张力减低，或间歇性痉挛及偶尔严重癫痫发作。在较大的儿童，下列的症状提示怀疑：频繁的呵欠，偶发凝视，“令人吃惊的肌肉痉挛”，奇怪的行为，痉挛，苍白，冷漠，感觉异常，视觉障碍及知觉丧失；这些症状与癫痫小发作常常相混淆。
低血糖病因学
低血糖有两个原理，低血糖外因可归因于注射或摄取降糖药(低血糖化合物)及内源性低血糖，以下为可能因素：
表：低血糖病因学
低血糖外因 低血糖内因
胰岛素口服降糖药酒精 其他外因性药剂水杨酸亚甘氨酸(Pentamidin)戊烷脒 (Perhexilin)心舒宁 奎宁 β-受体阻滞剂 其他药物 器质性低血糖胰岛素瘤及相关疾病胰岛素瘤(Nesidioblastosis)胰岛母细胞增生 及β－细胞增生胰腺外瘤先天性代谢缺陷遗传性果糖酶不耐受1- 6二磷酸果糖酶缺乏半乳糖症（phospho enolpyruvate carboxykinas）磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏新生儿糖原代谢缺陷
功能性低血糖
营养性低血糖
自发反应低血糖
酒精引发反应性低血糖
高营养后的（posthyperalimentation）低血糖
内分泌缺乏状态
糖皮质激素缺乏低血糖
GH缺乏低血糖
Catacholamine缺乏低血糖
糖原缺乏低血糖
严重肝疾患
极度营养不良
胰岛素自身免疫综合征
抗胰岛素受体抗体
幼儿功能性或移过性低血糖
短暂的不满一个月新生儿低血糖
母亲患糖尿病的幼儿
胎儿红细胞母细胞过多症
亮按酸诱发的低血糖
酮症低血糖
槭糖尿病
肾上腺反应低下
外源性低血糖
1、胰岛素
胰岛素是最常见糖尿病及非糖尿病患者引起低血糖的原因。在对172例成人1型糖尿病进行了仔细研究。Glodgewicht与Coworkers报告患者中出现轻度低血糖至少每月一次占58%且26%的患者一年内至少再现一次严重低血糖反应(已确定通常需要帮助)。
最近EURODIAB IDDM 并发症研究报告指出患者有一次或更多次严重的低血糖发作比率在一年内平均32%，有的中心最少为12%，而另外中心可多达48%。
糖尿病患者可因服用过量药物或由于服用伴随药物引起低血糖，是因其自身所为而易致低血糖。药物过量可能绝对或相对的错误估计药物剂量，错误重复注射(由于患者或护理人员)，对于药物说明缺乏理解，缺乏充足的食物摄取(胃肠疾患，宗教或外科手术前空腹等)，偶尔由于体育锻炼，突然胰岛素需要量下降（Cimmediate postpartum），刚刚产后，某些胰岛素抵抗病例，无觉察的低血糖已被认为人胰岛素比猪胰岛素更为常见，但还未被后来的研究认可。
预防过量胰岛素诱发血浆血糖水平降低的调节因素如下：
(1)通过胰高血糖素起最基本的反向调节作用，其**肝糖产生。
(2)肾上腺素在不正常紧急情况下当胰高血糖素缺乏时则起基本作用，通过降低葡萄糖利用及**肝糖产生。
(3)生长激素及考地松使葡萄糖产生率增高，降低葡萄糖利用率，对由于低血糖迁延，而葡萄糖恢复的迟缓，时起作用。
(4)肝糖自立调节，其不依赖激素及神经调节，证实仅在非常严重低血糖期间进行调节。
目前已经有力地证明在大多数成人胰岛素依赖性糖尿病患者病程早期，常于诊断几年之内，血浆血糖降低导致胰高血糖素分泌反应缺乏。由肾上腺素作为胰高血糖素缺乏的补偿，很多这样的患者能进行适宜的反向调节。但是肾上腺素分泌对于血浆葡萄糖所做的反应，在疾病过程中变得缺乏且是典型滞后，这种缺乏归因于糖尿病患者(自主)植物神经疾患。这些伴有胰高糖素联合肾上腺素不足的患者实际上提高了严重低血糖的危险性，至少在强化治疗期间是这样。
已有报告有连续皮下注射皮下胰岛素(CSII)的患者出现特别严重低血糖。在CSII期间，严重低血糖发作约每个患者每年0.1及1.2次之间。whit及其合作者指出：对于胰岛素诱导的低血糖缺乏反向调节反应的患者要比具有适当的反向调节反应患者出现的严重低血糖机会要高出20～25倍。糖尿病控制及其并发症试验（DCCT）中，强化治疗组出现严重低血糖要比常规治疗组高3倍。事实上，强化治疗组在每年每100名患者低血糖发作62次。其须辅以进饮食治疗，而对照常现治疗组仅为每年每100名患者发生19次。其中包括在两组内各出现的每年每100名患者发生16次及5次的昏迷或急性发作。
胰岛素的低血糖效应通过同时摄取乙醇或许多药物而增强。后者包括磺尿类、双胍类(biguanides),非选择性β-受体阻滞剂如心得安（**），单胺氧化抑制剂，ace抑制剂，水杨酸等，及四环素。糖尿病人若由于心循环的理由需要β-受体阻滞剂，应该用选择性β1-受体阻滞剂，如氨酰心安（atenolol）,美多心安(metoprolol)或者醋丁酰心安(acebutolol).糖尿病患者潜在的胰岛素的低血糖效应可观察剂同时存在肾上腺皮质及垂体分泌不足。过去垂体切除，放疗及冷冻疗法已被用在进展的糖尿病视网膜病的治疗；这些传统作法常造成胰岛素敏感性增高及潜在的低血糖危险。
非糖尿病患者与糖尿病患者一样将胰岛素用于企图杀人或**。非糖尿病个体严重的未明了的低血糖可能是由于外源性胰岛素管理引起的，或者**或者犯罪。这样的病例常可在这样的医学环境中或在糖尿病患者家庭或邻居中遇到。对住院的非糖尿病患者疏忽胰岛素管理也已有报告。对精神病人有意诱导胰岛素休克治疗有时导致长时间低血糖及不可逆地脑损害。由于自己管理胰岛素引起的人为的低血糖常在鉴别诊断中考虑。再者，这种情况频发与糖尿病患者相关联的医学或护理人员，及有时糖尿病患者本身。
2.口服降糖药
这些药物不常引起糖尿病患者低血糖，特殊情况是在应用不恰当时，回顾这些药物明确的低血糖的特征从而导致Janbon及其合作者发现了具有抗糖尿病作用的抗菌磺胺类药物。在观察患者口服长效磺脲类药物更频发低血糖，例如：氯磺丙脲（Chlorpropamide）或这些患者服用高效磺脲类药物如格列苯脲(glibenclamide)，glyburide，或格列吡嗪（glipizide）超剂量服药或未摄取充足的食物常可解释出现的低血糖。患者伴有肾、肝功能不全，其可能干扰这些药物的排泄或代谢，或两者都有，特别容易出现低血糖。
Berger回顾，患者服用磺脲类药物出现严重低血糖危险平均为0.19-0.24/1000患者年，具有致死危险的每年在0.014-0.033/1000。超过85%的患者大于60岁。Asplund及其同事在详细研究观察57例联用格列苯脲（glibenclaimde）的低血糖，患者中发现低血糖伴有异常肾功能占21％，肝功能异常占8％，减少食物摄入，腹泻或两者同时存在占25％，饮酒者占4％，怀疑药物相互影响在57例中有22例。格列吡嗪诱发的低血糖也有相似的报告。
非糖尿病患者在用胰岛素，口服抗糖尿病制剂涉及的低血糖的病因有：不经意错误应用，意外吃掉（主要是小孩），**企图，偷偷地服用（各种各样人为低血糖）。在最近几年，磺脲类药物由于酒精或各种药物而致潜在低血糖特性已被认为是较重要低血糖来源。表60－2扼要地阐述各种各样机制及60－3表列出各种药物经典药理学情况。与磺脲类药物相对照双胍类（biguanides）单独服用基本上从不引起低血糖，不包括同时存在空腹时间延长或严格限制热卡及碳水化合物的病例。
表2 各种药物增加磺脲类药物低血糖作用的各种机制
1、 由于抑制代谢或排泄率从而增加半衰期：乙醇，保泰松（phenylbutazone）,香豆素抗凝剂，氯霉素，强力霉素（doxycycline）,抗菌磺胺，phenyramidol,别嘌呤醇（allopurinol）。
2、 白蛋白粘合点的竞争：保泰松（phenylbutazone），水杨酸钠，抗菌磺胺。
3、 抑制糖异生，增强葡萄糖氧化或**胰岛素分泌：酒精，β－肾上腺素能阻滞剂，单胺氧化酶抑制剂，反苯环***（tranylcypromine）,tramethamine.
表3 以下主要药物在糖尿病患者用磺脲类药物过程中可能诱发低血糖
抗菌磺胺：磺胺苯吡唑（Sulfaphenazole）,4-磺胺-5,6二甲氧嘧啶（Sulfamethoxime）,磺胺二甲基嘧啶（Sulftadimidine）,磺胺嘧啶（Sulfadiazone）,磺胺异噁唑（Sulfisoxazole）等。
止痛药及抗炎药：水杨酸，保泰松（phenylbutazone）,羟基保泰松（Oxyphenbutazone）.
影响血浆脂蛋白浓度的药物：安妥明（Clofibrate）.fenofibrate.
抗菌素：氯霉素，novobiocin,四环素，强力霉素（doxycline）
其它杂类：aullpurinol,羟苯磺胺（probenecid）,phenyramidol,单胺氧化酶抑制剂，氨基丁三醇（tromethamine）,异烟肼（isoniazid）,Sulfinpyrozone,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI：angiotensin-converting enzyme inhibitors)。
3．酒精
酒精诱发低血糖的作用已认识很长时间了。这部分仅述酒精诱发的空腹低血糖，即所谓的酒精促进反应性低血糖将在以后功能性低血糖章节中论述。酒精诱发的低血糖所涉及的机制已由Field及其合作者及Freinkel及其伙伴的文献回顾及Marks所阐明。在慢性营养不良或比较严重的禁食个体饮用中等量至大量酒精在6－36小时内特征发展成酒精诱发的空腹低血糖。酒精诱发空腹低血糖基本上造成肝糖输出下降，是由于肝糖再生损害，但另外机制如涉及下丘脑－垂体－肾上腺或下丘脑－垂体生长激素分泌。偶尔儿童饮用酒精也能导致严重低血糖。前所述显然酒精明显能引起胰岛素及口服降糖药潜在低血糖反应。依据Marks提出：酒精诱发的空腹低血糖常缓慢进展及昏迷的“醉汉”则不知不觉中加重，大概说明至少某些流浪汉发生的死亡原因，另外被送入警局小牢使其清醒但一夜无人监管，可清晨发现其死亡。
4．其他外源性制剂
为数众多的其他外源性制剂或药物可引起低血糖。
5．水杨酸盐
水杨酸：水杨酸盐及其衍生物已经认识到其作为潜在的低血糖制剂已超过100年了，水杨酸钠对糖尿病的有益作用已在十九世纪药典有记载。它们低血糖性质机制并未充分说明，但涉及到通过周围组织提高对葡萄糖的利用并降低糖再生。水杨酸盐毒性特别是对低于2岁的儿童，可观察到低血糖同时伴有更常见的酸碱平衡失调：最初由于**呼吸中枢而致呼吸性碱中毒，其后通过药物本身引起代谢性酸中毒。儿童发热及腹泻用小剂量水杨酸钠也特别易发中毒。水杨酸盐具有潜在的磺脲类药物低血糖效应，他们已报告恢复原始的胰岛素对葡萄糖反应，其在成年发作的糖尿病是有缺陷的；这个反应归因于抑制前列腺合成。Turner文献回顾：阿司匹林也能在成人中诱导低血糖，主要地在特殊情况下例如给伴肾衰竭患者大剂量。
6．亚甘氨酸(hypoglycins)(降血糖氨酸)
亚甘氨酸是在未成熟的热带水果（Blighia Sapida）发现的化合物。他们对牙买加呕吐病效果可靠，综合征的特征是：呕吐、休克及低血糖性昏迷，常致死亡。低血糖抑制肝糖再生及增加周围组织的糖尿病的利用，这些改变显而易见的是由毒物制剂造成长链脂肪酸氧化的抑制。
7．奎宁
White及其合作者报告通过静脉注射奎宁治疗plasmodium falciparum 疟疾患者出现严重低血糖及高胰岛素血症。低血糖是由于奎宁对胰岛素的巨大**作用。在脑型疟疾患者低血糖危险特别高。这些患者需要频繁地血糖监测及大量葡萄糖注射。Phillips及其伙伴报告SMS-201-995是一种化合物，为长效生长激素释放抑制因子(soinatostatin)类似物在治疗奎宁诱导的严重低血糖及高胰岛素血症有效
8．β-受体阻滞剂
已经阐述非选择性β-受体阻滞剂对胰岛素及其磺脲类药物具有潜在地低血糖作用。而且β-受体阻滞剂通过抑制脂肪组织的脂解作用有助产生低血糖，其当糖浓度低时所提供的可选择的燃料。重要的是，已经观察到β-受体阻滞剂在幼童通常在空腹6-10小时后发生低血糖。Fox及其伙伴报告母亲应用β-受体阻滞剂治疗可能影响胎儿及增加不满1个月婴儿的低血糖。
9．心舒宁（Perhexilin）
Perhexilin maleate在所涉及的一系列严重低血糖的病历中，有时导致不可能挽救的脑水肿及死亡，所涉及的机制还未完全清楚。
10．其他药物
毒毛旋花（Ouabain）、甲苯咪唑(mebendazole)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、三羟基甲基氨基甲烷tris(hydroxymethyl)aminomethane，或THAM，mesoxalate，disopyramide，反苯环*** (tyanylcypromine )及可能还有单胺氧化酶抑制剂通过**胰岛素的释放引起低血糖。对氨基苯甲酸钾(potassium para-aminobenzoate)，氟**醇(haloperidol)，丙氧酚(propoxyphene)，促同化激素类(anabolic steroids)及呱乙啶(Guanethidine)有可能通过未知机制引起低血糖。安妥明(Clofibrate)及（ACEI）angiotensin-Convertin enzyme inhibitors已报告具有口服降糖药潜在低血糖特征。
△内因性低血糖
内因性低血糖可能是器质性（胰岛素瘤、胰外肿瘤、先天性代谢异常）或功能性。
1器质性低血糖
胰岛素瘤及相关疾病
胰岛素瘤：胰岛素瘤是不常见的肿瘤，源自朗罕岛的β细胞。这些肿瘤大多数，依据一系列发表的结果表明68%至85%是单纯的良性肿瘤；而多发肿瘤或播散淋巴管瘤有10-19%，胰岛细胞癌频率低（2-11%）胰岛腺病是多腺性综合征一部分。有时报告胃卓艾低综合征的胰腺、胃肿瘤共存。在分析38例胰岛素瘤病例，Greutzfeldt及其合作者提议依据分泌腺的超结构类型进行分类。由通常的生理机制分类这些肿瘤分泌胰岛素表面上是无功效的。Greutzfeldt及其小组已提出最初肿瘤细胞概念部分缺失或不完整，（患者与患者之间不同的能力）能够保留机体所不需要的产物即前胰岛素。正常的β-细胞在低血糖水平时停止胰岛素的释放，然而肿瘤β细胞的这个机制不能起正常的作用。胰岛素持续地释放，便产生临床疾病。
胰岛母细胞增生及β细胞增生
胰岛母细胞增生是导致婴幼儿顽固的低血糖的罕见疾病。它的基本组织学特征是由内分泌腺细胞管状上皮芽分离出来，存在微小腺瘤的胰腺。Polak及Bloom证明这种疾病中胰岛的生长激素释放抑制因子（Somatostatin）含量下降并提出生长激素释放抑制因子（Somatostatin）缺乏可能是胰岛素不适宜的释放反应因子之一。β细胞肥大症状发作可发生在出生第一天，但通常大部分在头6个月内。有报告很少量病例首发症状在1岁以后。
△胰腺外肿瘤
Kahn 在回顾肿瘤低血糖中谈到在成人引起慢性空腹低血糖似乎并非胰岛细胞肿瘤，可能仅为继发的胰岛细胞肿瘤。这些腺瘤大多数是大的且位于胸腔或腹膜后的团块。Kahn提出45%的肿瘤源于间充质(Doege-ptter综合征)，23%是肝肿瘤（Nsdle-Wolfer-Elliott综合征），10%是肾上腺肿瘤（Anderson’s综合征），8%是胃、肠肿瘤，6%是淋巴肿瘤及白血病及8%是混杂的其他类。肿瘤性低血糖可发生在任何年龄组，但通常大部分在40至70岁的成人。肿瘤低血糖发病学已经对众多组进行调查研究20余年。众多理论之一是进一步对低血糖的解释，产生的胰岛素样物质已被许多研究者认为可能值得考虑的。**Ⅱ的一个大的结构，众所周知的大IGF-Ⅱ已确认在非肝组织的直接胰岛素样作用及抑制生长激素分泌而产生低血糖反应。Daughaday及Trivedi最近报告应用缓和的放免标志伴有非胰岛素细胞瘤低血糖患者的大IGF-Ⅱ循环水平显著升高，其结果肉瘤（n=3），肝肿瘤（n=2）肾上腺瘤（n=1）及肺肿瘤（n=1）。应该注意的是大IGF-Ⅱ高水平标记也同样源自于肾衰竭患者慢性血液透析的血清。
△遗传性代谢异常
有争论反对我们选择的经典的引起遗传性器质性代谢低血糖的代谢异常说法。我们当然同意这些综合征的某些疾患也考虑为机能性的，例如，当仅在摄取单糖后出现症状，象遗传性不耐果糖综合征。然而我们认为即在很多方面这些综合征，不能适当限制酶促反应特性，在分子水平上确实是器质性的。
△遗传性不耐果糖症（HFI）
遗传性不耐果糖症最初描述为对果糖的特异反应，是一种罕见的自身隐性遗传，由于肝几乎全部缺乏果糖一磷酸盐丁间醇醛酶的特征性的遗传代谢异常。Froesch复习文献，得知，摄取果糖导致细胞间积聚大量的果糖一磷酸盐，这样反过来诱导细胞间无机磷酸水平降低，磷酸发生紊乱并通过果糖-1-磷酸盐继发抑制了酶。这些继发性酶抑制是：
（1）由果糖激活酶作用使果糖进一步磷酸化（phosphorylation加磷氧基作用）受到抑制，而生成果糖胺及果糖尿。
（2）肝的磷酸化抑制；
（3）抑制存留的果糖-1，6-二磷酸盐肝丁醛醇酶活性。抑制磷酸化减少糖原分解，这个现象也就是通过降低无机磷浓度而加强；抑制果糖-1，6-二磷酸盐肝丁醛醇酶，该酶缩合作用成三碳糖到果糖-1，6-二磷盐，结果造成肝糖再生减少。同时抑制肝糖原分解及肝糖再生解释了为什么遗传性不耐果糖症（HFI）服用果糖能引起极度低血糖伴发抽搐及昏迷。联合症状如恶心、呕吐、可能由于果糖-1-磷酸盐积累及消化液（mucosa）中磷酸盐及潜在能量紊乱。相似的机制可能涉及对这些疾病中所 描述的肾小管功能损害的解释。症状发作的临床表现更无特征性，但通常首先疾病症状始于服用蔗糖。除低血糖外，症状还包括呕吐，体重增加很少，厌食及各种程度的肝功失常。
△果糖-1 ，6-二磷酸酶缺乏
这是一种罕见的自身隐性疾病。果糖-1，6-二磷酸酶（Fructose-1,6-phophatase）功能性缺乏与肝糖原充足地储存同样几乎不重要（little consequence）,当肝糖原耗竭（如空腹，12-24小时）则可发生低血糖，常伴随严重的乳酸酸中毒。肝糖再生损害造成低血糖，及乳酸酸中毒其是由于各种糖原前体（甘油，氨基酸）或果糖转化成乳酸。
△半乳糖症（Galatosemia）
虽然低血糖常见于遗传不耐果糖症，但很少发生于半乳糖血症，在这种自身隐性遗传疾病中，缺失的酶是半乳糖-1-磷酸转移酶，这种酶可以使半乳糖-1-磷酸盐转化成VDP-半乳糖。半乳糖-1-磷酸盐积累似乎可造成半乳糖症的更多的症状（黄疸，肝肿大，肝硬化，肝功改变，白内障，精神迟钝）暴露于半乳糖情况下新表现的低血糖是通过半乳糖-磷酸盐抑制磷酸葡萄糖变位酶从而抑制了肝糖输出。
△磷酸丙酮酸脱羧激酶缺乏
磷酸丙酮酸脱羧激酶(PEPCK)是糖再生的关键酶，它的缺乏已在少数婴儿病例报告其伴有严重空腹低血糖。
△先天性糖原代谢异常
Mahler回顾了现已认识明确的11种糖原积累症仅某些类型可导致低血糖。
Ⅰ型糖原积累症或称V.Gierke’病，是由于缺乏肝葡萄糖-6-磷酸酶。没有这些酶无论是糖原分解或糖异生肝都不能产生葡萄糖。（6-磷酸葡萄糖是这两个过程必由路径。）除非是频繁给予碳水化合物，但可产生严重低血糖并伴有超量产生的乳酸。临床征象则为：矮小身材，面具脸，增后的皮下脂肪组织及巨大肝肿。
Ⅱ型糖原积累症或Pompe’s病，由于缺乏微粒酶α-1，4-糖甘酶所致，1963年由Hers论证。糖原微粒积累引起心脏肥大及心脏衰竭，巨舌，随意肌张力过低等等，这个疾病不导致低血糖。
Ⅲ型糖原积累症或Forbe’s病，是以结构上不正常的糖原在所有的组织积累为特征，这是由于淀粉-1，6-葡萄糖苷酶水平上各种程度的缺乏。淀粉-1，6-葡萄糖苷酶控制葡萄糖基本分支水解，糖原分支点并在那里结合1：6连锁，当这些酶缺乏，糖原分子可在1：4连锁水平水解。糖原不完全水解而糖再生机制完全则说明低血糖仅在延长禁食情况下出现且常轻微。
Ⅳ型糖原积累症由于缺乏分支酶导致，导致不正常糖原积累（淀粉样支链淀粉）引起肝硬化及过早死亡，没有低血糖。
Ⅴ型糖原积累症或MacArdle’s病，是由于缺乏肌磷酸酶在用力时出现典型肌肉痉挛，同样，没有低血糖。
Ⅵ型糖原积累症或Hers’病，是自身隐性疾病由于肝磷酸酶活性全面降低导致肝肿大，已有报告婴幼儿在空腹期间伴有轻微到中等度低血糖。
Ⅶ型糖原积累症造成肌磷酸果糖激酶活性缺乏，其症状与MacArdle’s病相似，没有低血糖的记载。
Ⅷ型糖原积累症是罕见疾病，其腺苷环酶系统不完全活化导致磷酸酶活性下降，肝及中枢神经系统糖原积累。
Ⅸ型糖原积累症存在两种形成。Ⅸa型是自身隐性疾病，其磷酸酶不完全缺乏，导致糖原在肝内积累并继发肝肿大。Ⅸb型的隐性特性具有性连锁，影响男性，磷酸酶激酶缺乏相当严重，可导致肝糖积累，可观察到空腹低血糖。
Ⅹ型糖原积累症是极为罕见疾病，其在肝及肌肉中极度肝糖原积累有贮，由于缺乏cAMP依赖的蛋白激酶活性，结果所有的磷酸酶形成异构体（或无活性形式），因此糖原不能降解。
功能性低血糖
△营养性低血糖
胃切除术后的患者消耗尽碳水化合物导致饭后1-2小时内严重低血糖。这种结果也偶见于没有胃切除的患者，permutt及伙伴回顾，由于各种各样其他理由而致胃排空过快而致。胃快速排空也常见于甲状腺机能亢进。经典认为碳水化合物快速倾入小肠上部，随之而来是早期高血糖而引起反应性高胰岛素血症及营养性低血糖。目前普遍接受此解释，此外，在摄取葡萄糖并起作用后，一些内脏因子释放，与葡萄糖协同或甚至在葡萄糖之前**胰岛素分泌。这些因子中间包括分泌素，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及胆囊激素，更有可能是胃抑制多肽（GIP） 。
△自发反应性低血糖
这个解释是很蹩脚的定义。这个专用名词通常伴有下列特征的综合征：⑴症状上看上去类似胰岛素诱导的低血糖（出汗、心动过速、震颤、头痛等）但常伴有低血糖的不典型症状，例如：疲劳、嗜睡、开始晕厥感觉、丧失自我、易激动、动机缺乏。⑵症状可为间插的，有时由于富含碳水化合物食物而恶化。⑶血浆葡萄糖浓度下降至45mg/dl（2.5mmol/l）或在糖耐量试验5至6小时中，每半小时-小时取一次标本中一次或几次中血糖更低。已经报告在某些患者存在反应性低血糖与糖耐量损害（延迟及有时过多的胰岛素反应），肥胖（过多的胰岛素反应）或肾性糖尿（大约一半有过度的胰岛素反应病例）有关，是不正常的胰岛素分泌形式。已观察到过度胰岛素反应患者大约50%伴有孤立的反应性低血糖。
这个认识已是时尚最流行的，特别是在美国，已超过25年，但已经说过，在世界别处多罕见这样诊断。美国糖尿病学会（ADA）及内分泌协会发布联合声明这种情况的意义可能超越诊断。实际上，这种疾病确实存在，随着研究者们证明目前已认为是个问题，在没有任何低血糖症状的显而易见的健康个体中25%-30%在给予糖尿病负荷显示低血浆糖尿病值。此外，具有相似症状伴有过度换气的那些患者及实际上伴有其他功能性症状特别需要再评价所谓的功能性或反应性低血糖的总体情况。Anthony及其合作者于1973年完成的一项研究提出几乎每一个诊断的患者都有精神症状证据。因果问题还没有解决。限制反应性低血糖诊断的存在时间是合情合理的，低血糖个体的血糖水平证明应在进食后短时内提取血标本，换句话说去诱导他们的症状。Palardy及其合作者证明：提取标本不仅应在葡萄糖负荷后，在发生症状时提取更好一些，要注意上述，正常人也常产生低血糖值。反常的激素反向调节并未确定证明与自发性反应性低血糖有关。Tamburrano及其合作者在很多年前就已建议提高胰岛素的敏感性，并记载了在研究的16名患者之中10名具有良好血糖的高胰岛素葡萄糖钳夹试验结果。然而，Lefebvre则提出有些患者在饭后或糖耐量试验当中有肾上腺素反应而没有低血糖。这种“餐后肾上腺激素综合征”可能造成血糖初期变化（较高的葡萄糖水平）而引起肾上腺素的反应。结果造成紊乱。
反应性低血糖症状评析会议于1986年9月在罗马召开的国际专题研讨会上有记录。讨论会结束，与会者同意下列声明，随后发表在这一领域中一系列主导性杂志。
与会者参加了1986年9月22-23日在罗马举行的第三届低血糖国际专题研讨会：
1． 认识到在一些国家低血糖已成为流行疾病，但仅少数病人事实上患病。
2． 强调低血糖的自我诊断，通过某些内科医生过度诊断并在科普读物中宣传则导致严重超过估计的问题。
3． 阐明观点是口服葡萄糖耐量试验本身，虽在临床研究上是有益的，对“餐后”或“反应性”低血糖是不适当的。
4． 然而在观察某些患者每天生活中的餐后症状暗示有低血糖，若这些症状伴随血糖水平在2.8-2.5mmol.L-1之间或是低的 （用特殊方法测定毛细血管血或将静脉血转变为动脉血（arterialize）的静脉血），餐后”或“反应性”低血糖的诊断是应正视的。这些患者中，每一位患者在他们每一天的生活环境中都要努力做好低血糖的记录。这些患者，发生痛苦的症状同时矫正低血糖价值，在支持诊断上有强烈地争论。
5． 应强调的是，在某些“餐后”或“反应性”低血糖的患者的发生是由于胃外科手术结果造成的快速胃排空，或同时摄取蔗糖与酒精，或存在自身抗体抵抗胰岛素或胰岛素受体，（两种罕见疾病），大概也可能有其他尚未查明的诱发因子。
6．建议限制使用“功能性”低血糖这个词语，除非以症状分类为目的实际上又不是器质性的 可以应用。
7．建议非常期望研究者应该开创为阐明真正的“餐后”或“反应性”低血糖自然史，理解其病理生理学，提出有效，安全的治疗学措施。
△酒精促发的反应性低血糖
O’Keefe及Marks证明饮用中等量酒精（50g）通过摄取促胰岛素分泌的碳水化合物，如蔗糖引起增高胰岛素反应，而非促胰岛素分泌的如果糖，则无此现象。他们强调饮料含有酒精及葡萄糖或蔗糖两者的（啤酒、杜松子酒及补药，朗姆酒及Cola，威士忌及姜汁酒（啤酒），淡啤酒等）要比那等仅含酒精及糖精或者酒精及果糖更为可能在排空了的胃诱发低血糖。Jandrain及其合作者进一步证实在正常饮酒并摄取蔗糖具有潜在的胰岛素反应，引起更为延迟且延长的低血糖反应。他们也观察到确实酒精似乎并不依赖低血糖**胰高血糖延迟分泌，其机制仍不清楚并需要进一步研究。
△高营养后低血糖
已有报告随着不连续的完全非肠道营养出现低血糖。这考虑为由于慢性**朗罕胰岛继发的胰岛素的残余功能。
△内分泌激素缺乏状态
●缘于糖皮质激素缺乏的低血糖
氢化考地松缺乏可引起空腹低血糖，是由于糖再生不完全。（考地松缺乏能使胰岛素敏感性增高，在某种程度上增高胰岛素受体与其配体的亲合性）这种情况可在急性或慢性肾上腺（皮质激素分泌-译者）不足（阿狄森氏病），在先天性肾上腺过度发育、肾上腺切除或毁坏、垂体功能全面降低、单孤地（solated）ACTH缺乏等。患有ACTH缺乏患者如果有其他促进因子（Precipitating）如饮酒、妊娠或延长空腹时间可出现自发性低血糖。对任何伴有肾上腺分泌不足的患者在使用胰岛素或氨磺酰药物的危险要唤起注意，这很重要。
●生长激素缺乏的低血糖
生长激素缺乏在延长空腹时间可导致低血糖。这种情形伴有显著的外源性及内源性胰岛素敏感性。生长激素缺乏可能是弧立的或部分的垂体功能全面降低（垂体切除或毁灭），Gerich及Campbell文献回顾，流行的空腹低血糖在垂体功能低下的儿童中大约有20%。儿童患有弧立的生长激素缺乏症与患复合垂体病的发生低血糖的频率相等。注意以前提到的，为糖尿病合并视网膜病患者施行垂体切除术造成胰岛素敏感性增高，因此，胰岛素的需要量下降。
●低血糖与儿茶酚胺缺乏
Broberger与其合作者自1959年观察儿童肾上腺素缺乏考虑可能出现低血糖。观察主要是低出生体重的男性幼儿，所谓的zettertrom综合征，胰岛素诱发的低血糖反应。并未增高尿儿茶酚胺的分泌，最近此类报导更多，Kerr提出肾上腺素缺乏在儿童是获得性的（后天的），结果造成围产期（出生前后）的损害，肾上腺素缺乏常伴有低血糖期间缺乏考地松的升高，与肾上腺低应答症状相一致。
●胰高血糖素缺乏的低血糖
试图寻求弧立的胰高血糖素缺乏的症状是令人失望，在某些出生不满一个月的婴儿低血糖，胰高血糖缺乏是令人怀疑的，没有最后证实。1977年，Vdnes与yasaeter报告一些不满一个月的婴儿低血糖病例，其伴有糖再生障碍，其胰高血糖素循环水平低（但不是0）并应用胰高血糖素治疗，结果出现显著的临床改善，Bleicher及其合作者报告一例注**氨酸诱发高胰岛素血症及低血糖病例，伴有过高的血浆胰高血糖素，这观察支持通过氨基酸**胰高血糖素作用的概念，其可预防由于相关胰岛素释放引起的低血糖，建议不能排除胰高血糖素缺乏某些反应性低血糖病例致病作用。
△严重肝病。
空腹低血糖可由严重的肝损害引起的，如肝炎（暴发性肝炎）各种毒物（四氯化碳，***，苯的衍化物，Ammanifa phalloides次甘氨酸等），肝的初期肿瘤，肝下静脉血栓（Budd-chiari综合征）由于肝葡萄糖输出不足引起的低血糖。
△极度营养不良
极度营养不良导致低血糖，一项戏剧性记录在1941-1942年
由一组犹太内科生在华沙犹太区的人口进行的研究，也发现恶性营养不良病（kwashiorkor）中相当频发，婴儿急性或慢性腹泻可引起低血糖。
△拖长肌肉运动。
拖长运动葡萄糖反过来显著增高，是由于葡萄糖的产生与利用同时增高。若运动时间特长。特别激烈，若营养摄取及碳水化合物不足，则能发生低血糖。
△胰岛素自身免役综合征
自从1970年由Hirata及其合作者描述了第一例胰岛素自身免役综合征，已报告有超过100例具有这种综合征的患者，主要在日本。综合征的主要临床特征是存在低血糖发作伴有存在自发抗体抵抗胰岛素。靠自发抗体低抗胰岛素的机制是遗传而来尚不清楚，至少伴有这种综合征的患者1/3用含有组硫氢基组药物的某些药物治疗如（methimazole）(甲状腺抑制剂-译者)或青霉胺，这些患者在他们血浆里通常含有大量可提取的胰岛素。Scatchard通过实验测定患胰岛素自身免疫综合征患者抗体永久性的亲合通常要比那些用胰岛素治疗的糖尿病患者更少。认为低血糖是来自胰岛素-抗体复合物中的胰岛素不适宜地释放结果。Redomon及其合作者及Arnqrist及伙伴各自报告了低血糖伴有不典型地胰岛素—结合抗体病例。一例患多发性骨髓瘤患者及另个患者是良性单克隆r病。
△抗胰岛素受体抗体
自身抗体抗胰岛素受体通常可在B型极重胰岛素抵抗体黑色的棘皮病（Acanthosis nigricans）的患者观察到。Accili及Taylor回顾这些患者中一些人的高血糖缓解并发展为空腹低血糖。此外，已报告某些患者空腹低血糖是病症开始征兆，暗示存在抗胰岛素受体自身抗体。这种低血糖归因于抗体的模拟胰岛素（insulinomimetic）作用。某些患者发展成胰岛素抵抗及高血糖及另外发展为低血糖的理由还不清楚。通过血浆去除术、免疫抑制伴烃基化制剂，或糖皮质激素治疗能获得缓解。
△婴幼儿功能性或短暂性低血糖
Andreani及合作者在一本百科全书评论出生及婴幼儿已经存在低血糖。婴幼儿低血糖很多原因都已经阐明：偶然的外因性低血糖，胰岛细胞瘤及胰岛母细胞增生，各种先天性代谢缺陷，例如遗传性不耐果糖症，果糖-1，6-二磷酸酶缺乏，（半血乳糖血症）（一种碳水化合物代谢的遗传疾患，其特征为呕吐、腹泻、黄疸、体重增加迟缓及婴幼期的营养不良，且血液中有单奶糖即半乳糖存在—译者），磷酸烯醇丙氨酸羧基激酶缺乏，先天性糖原代谢缺陷，各种内分泌激素缺乏状态。其他引起新生儿（产后4周内—译者）或婴幼儿低血糖下面简述。
△初生儿短暂低血糖
1980年Zuppinger及其合作者文献回顾：初生儿短暂低血糖常见，可见10%活婴中见到，这些病例中30%有症状，且仅在出生头3天出现，文中提出这是由于{MOD}不足（延误进食）肝糖原贮存不足（早产婴儿、宫内营养不良、成熟障碍、围产期疾患）厌氧能量产生（继发于氧缺乏）或产热增高（继发于低温）。
△糖尿病母亲的婴儿
糖尿病母亲的婴儿常在出生第一小时期间常发生严重低血糖。其结果是由于β-细胞增生引起高胰岛素血症，诱发胎儿的高血糖源于母亲。相关的低胰高血糖素血症可能是一个贡献因子。
△胎儿红血球母细胞增多症
低血糖常与红血球母细胞增多症有关，是罗猴（rhesus）免疫结果。糖尿病母亲生的婴儿低血糖是由于胰岛郎罕细胞增生造成的结果。
△亮氨酸诱发的低血糖
当给予亮氨酸或含亮氨酸食物的一些婴儿发展成低血糖。应该强调牛奶比人奶富含亮氨酸。此外除了亮氨酸诱发低血糖，Zuppinger回顾了大约75%病例存在空腹低血糖。对亮氨酸的过度的胰岛素反应是特征性症状及当存在空腹血糖时也发展相关的基础高胰岛素血症。按照Zuppinger说法常见于胰岛郎罕细胞的肥大与增生。许多病例，症状发作发生在6个月之前，严重低血糖发作可出现在餐后或短期空腹之后。若诊断延误则会出现严重精神障碍。
△酮症的或生酮的低血糖
童年低血糖的这种形式经典认为是童年低血糖最普遍的形式之一，这是Zuppinger在1975年专著里报告的，但没有观察大系列的患者。1-8岁偶发低血糖及出现特征性酮症主要是在饭后诱发的，通常在10岁前自愈。由低热量生酮饮食在24小时之内引起持续性低血糖，但正常儿童应用同样饮食显示的血糖水平与那些伴生酮性低血糖一样低。Zuppinger回顾越来越多的资料积累指出酮症低血糖不是一个特殊的存在，但可描述为存在各种生化异常的代谢紊乱，主要紊乱之一是导致低血糖与酮症，似乎任何糖再生代谢紊乱或者是由于酶阻滞，或者由于底物作用被减弱造成的，除了自发形式，酮症或生酮性低血糖在果糖—1，6二磷酸酶缺乏，低丙氨酸血症。生长激素缺乏，肾上腺髓质反应低下，肾上腺皮质机能不足，支链氨基酸血症，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏及高效的淀粉-1，6-葡萄糖或酶中已有报告。
△枫糖尿病
有枫糖尿病的患者常发生低血糖，它的机制一直不清楚。通常清楚了用适当的规定饮食治疗。
△肾上腺应答减低
Zuppinger提出伴有肾上腺应答减低的低血糖具有独特的临床性质，多见于复杂妊娠后日子里出生小的儿童，0.5至5岁偶尔发生低血糖发作但不发生苍白或出汗。低血糖期间尿的肾上腺素升高不足常与考地松升高有关，已经有证据表明是下丘脑低血糖中枢功能失常。
△伴有可能低血糖地患者地调查研究
所有患者有下列情况应怀疑有低血糖：
1已注意到存在地症状
2伴有发作或间断的精神病症状
3不明起因的昏迷
4存在一成不变的症状模式与相似的相同的环境有关，例如空腹状态、肌肉运动后或餐后几小时。
5存在发展成低血糖的危险（用胰岛素磺脲类药物酒精等治疗的糖尿病患者）
然而，在开展详细调查之前低血糖必需通过准确地测定血糖浓度来进一步证实。
◇病史
伴有可能低血糖疾患病人的完整病史是基本的，在进食后或眼蔗糖后症状解除的建议作一般诊断，而症状对其他事件关系提出的病因：若症状发生在餐后低血糖可能为营养性或反应性的，而征象发生在空腹状态或运动后提示为器质性低血糖。
糖尿病应用胰岛素，特别注意提出足量胰岛素注射，注射位点（已经声称在活动肢体注射胰岛素要比休息的位点吸收的要快），摄取食物的种类与数量，低血糖发生前的重要的体力活动及酒精摄取或各种药物。糖尿病患者用药片，药物的种类应该记录，摄取药片的数量也应该评估。既往病史的主要目的之一是发现可能同时服用的任何药物及具有潜在低血糖特征的口服降糖药。这里，也不要忘记酒精。怀疑胰岛素瘤患者。病史常能揭示出低血糖症状并由于空腹或运动突然发生并能通过摄取食物或蔗糖缓解。这种情况也可在患胰外肿瘤低血糖患者遇到，然而在这些患者中发现肿瘤前常出现低血糖症状，但相反情况也有报告。摄取食物后很快出现症状提示为食物性低血糖，而在食后90分至5小时才出现症状提示为反应性低血糖。饮用混合或鸡尾酒所引起的可诊断为酒精促反应性低血糖。讯问婴儿双亲对发生的低血糖能做出诊断。例如，饮用牛奶后出现症状提示，亮氨酸诱导的低血糖或半乳糖不耐症，当喂奶的小儿第一次给他喝桔汁或改换成富含果糖食物而突然出现呕吐及低血糖提示不耐果糖。按此解释，病史常诱导致人为的低血糖。
怀疑胰岛素自身免疫综合征的患者以前曾服用含有硫氢基药物（methimazole（甲状腺抑制剂—译者），青霉胺及相关化合物）应仔细研查。
◇物理检查
正如以前所见的，当存在低血糖其症状是由于神经组织低血糖（neuroglycopenia）及逆向调节肾上腺素能反应二者所致。怀疑病例由于摄取或注射葡萄糖症状突然停止则意味容易的确定诊断。恢复基本习惯是很重要的，血液标本总是要必须在应用葡萄糖以前抽取来鉴定低血糖。危象中间，物理检查可能完全正常。
任何人都应特别注意下列征象：
※若低血糖经常间或发生的一些患者体重增加；这已有报告，包括器质性低血糖，如胰岛素瘤及功能性低血糖如营养性，反应性低血糖。
※体重减少见于非胰腺瘤低血糖，同样也与垂体及肾上腺功能不足有关
※应寻找注射的因素，人为的**或犯罪低血糖
※患者有黑棘皮病并伴有低血糖是由于胰岛素受体抗体且具有酷似胰岛素的特征。
※肝肿大（Hepatomegaly）在儿童期存在Nadler-Wolfer-Elliott综合征及各种低血糖（半乳糖血症及Ⅰ、Ⅵ、Ⅸ及Ⅹ型糖原积累症）
※腹部与胸部团快应寻查肿瘤相关性低血糖。
※精神病症状常与反应性低血糖有关。
△内源性低血糖的实验室及技术调查
这一节，我们主要检测是实验室及技术调查，有利于对频发的内源性低血糖诱因的诊断
△如何探察怀疑患者存在胰岛素瘤
Whipple对任何患者怀疑存在胰岛素瘤三组描述：
.由于空腹或运动突发症状
.低血糖与症状有关
.解除症状靠葡萄糖
然而在这个问题上所有的回顾都强调。证实内源性血浆胰岛素水平对占优势的血糖水平不相适应是诊断的基石。在一夜空腹后或空腹24至48小时同时测定血糖及血浆胰岛素是证实释放高胰岛素血症最好程序。各种胰岛素抑制或**试验也是有帮助的，最后，当患者的胰岛素瘤的诊断令人信服，在把患者送往外科前要尽一切努力试图不让肿瘤扩散。
△葡萄糖与胰岛素的基础血浆水平
相应的基础高胰岛素血症常能通过一夜空腹后确定血糖与血浆胰岛素并重复（5－12小时）未证实。正常个体空腹血浆血糖浓度通常为70－110mg/dl（3.9－6.1mmol/L）（新标准为3.9－5.6mmol/L－译者），伴稳定的血浆胰岛素浓度通常范围在5－15μU/ml之间。在肥胖个体，基础胰岛素通常升高，是由于胰岛素抵抗，有报告估计上升至40－50μU/ml。Turner及其合作者提议下列指标对血浆胰岛素与血浆葡萄糖相关联
血浆胰岛素（μU/ml）×100
血浆血糖（mg/dl）－30
低于30有报告评估为正常个体，肥胖患者低于100，高于150为胰岛素瘤。
△在24至48小时空腹期间葡萄糖，胰岛素及c－肽循环水平。
正常人空腹24至48小时伴有不过分的血糖下降及血浆胰岛素及c－肽有意义的降低。血浆胰岛素通常降低30－40％，估计与一夜空腹后的测定相应。胰岛素瘤患者在空腹期间血糖下降显著，而血浆胰岛素及c－肽水平保持稳定不变或中等度下降；因与高胰岛素血症有关，所以出现这种情况。若临床出现低血糖必须中断空腹，为确定及血浆胰岛素抽取的血标本应该在中断空腹或注射葡萄糖之前。按照Serv:ce及其合作者的60例连续系列病例,血浆葡萄糖≤40mg/dl(2.22mmol/L)及伴血浆IRI(免疫胰岛素-译者)＞6μU/ml是评价诊断的标准,这些患者的临床症状已昭示胰岛素瘤的存在。在最近的研究中，在同一组显示血浆c－肽水平在延长的空腹未高于0.2nmol/L是高的，提示存在胰岛素瘤。连续夜间血糖监视已用于搜索胰岛素瘤患者间或出现的夜间低血糖证据。
△胰岛素抑制试验
应用外源胰岛素诱发低血糖抑制内源胰岛素分泌，明确地意味着生理控制下的胰岛素分泌与由肿瘤组织无控制的胰岛素释放两者之间的区别。正常个体胰岛素诱导的低血糖诱导血浆c－肽循环水平下降大于50％，表明低血糖抑制内源胰岛素分泌（及也可能部分由于胰岛本身）。这种抑制在90％胰岛素瘤患者没有观察到。应用二氮嗪（diazoxide）静点（600mg加500ml盐水超过1小时）或口服(600mg)试验能确定显示出胰岛素抑制并矫正空腹低血糖。这些试验有助于当不能实现肿瘤的外科切除则可予先进行有效地慢性二氮嗪（diazoxid）治疗。静脉注射somatostatin的基础及葡萄糖或糖原**胰岛素释放反应在小系列患有良性或恶性胰岛素瘤的患者研究是异质性的。这个试验在诊断胰岛素瘤上几乎没有价值。
△胰岛素**试验
这是通常承认的**试验，常导致假阴性及有时是假阳性结果，其可靠性要比两者同时确定的基础或空腹状态的血糖与胰岛素及胰岛素瘤诊断的抑制试验要小。他们已被临床学家放弃。
△其他测定
正常个体血浆胰岛素原相当于总的免疫胰岛素10-15%。在85%胰岛素瘤患者中胰岛素原成分发现升高及超过总的空腹免疫胰岛素的25%。已有报告在恶性胰岛素瘤中已估计高至80%。良性胰岛素瘤的人绒毛膜性腺促进腺激素(HCG)血浆水平及它的亚组是正常的。胰高血糖素及胰腺多肽的血浆水平在胰岛素瘤可能升高。
△肿瘤的局限化
胰岛素瘤诊断常难取得放射线证据，通常是由于肿瘤体积小。通过腹腔轴的选择性动脉扫描，肿瘤源于肠系膜上动脉占病例大约50%，但偶尔位置不对则提示行动脉造影。断层光密度测定及超声扫描有助于相关的大肿瘤的诊断，其直径超过2-3cm。脾及门静脉的经皮穿过肝的导管插入用于选择性逆行静脉血管造影及选择性血液样本及随后的胰岛素血浆测定。
在静脉或肿瘤的引流静脉内可见较多的血浆胰岛素水平。要记住病例中的大约10％有多于一个胰岛素分泌肿瘤。经静脉应用得硫胶体或放射性同位素标记得Octreotide能够检出恶性胰岛素瘤得肝转移。
Günther及其合作者报告在术前及术后小的（直径<2cm）未扩散的胰岛细胞瘤的经验。在31例小肿瘤有27例确定未扩散肿瘤联合应用诊断性测定：超声诊断明确20例中12例肿瘤。断层光密度测定21例中有9例，血管造影31例中20例，经动脉数字断层（Substraction）血管造影2例中1例，胰岛静脉血样本16例中13例。超声发现的最小肿瘤直径7mm。介入超声证实所有9例胰岛素瘤的检测。Rossi及其合作者报告了相似的经验。Rōsch及其合作者最近证明内窥镜超声扫描（endoscopi ultrasonography）对局限的胰岛内分泌肿瘤是高敏感及特殊的步骤。应用这些程序（procedure）他们能分辨39例中32例肿瘤未扩散（敏感性82％）及没有没扩散的肿瘤没有确定。中间22例患者经受2种检测，血管造影及内窥镜超声扫描，超声扫描对未扩散肿瘤比血管造影更敏感（敏感性82％，Versus27％）。中间19例没有胰腺外分泌瘤对照患者内窥镜超声扫描阴性18例（特异性95％），在腺体的外科手术期间予以葡萄糖控制的胰岛素及葡萄糖输注（通过“人造腺体”）（胰岛素泵－译者）通过动脉输注钙剂对未扩散肿瘤有好处。其他，我们观察了介入超声的胰腺回声断层扫描也是对未扩散肿瘤是最有价值的步骤。
如何调查怀疑存在非胰岛细胞瘤低血糖患者
△基础及空腹葡萄糖及胰岛素水平
当在胰岛素瘤患者中，患者伴非胰岛细胞大的肿瘤低血糖症状通常有低的空腹血糖，在饥饿实验中的血糖持续下降。与胰岛素瘤患者对照，血浆胰岛素水平是低的，在空腹期间几乎降到0。
△ 机能试验
胰岛素的抑制及**试验几乎无帮助。通常主要是低血糖使胰岛素明显受到抑制。在激发试验（氨磺酰，胰高血糖素，亮氨酸），胰岛素反应通常是低的。在糖耐量试验中，不正常的糖耐量伴低胰岛素反应是常见的。对胰高血糖素的高血糖反应通常是正常的，表明胰高血糖的储存是稳定且有意义的。
△ 其他测定
据以前规定，低血糖是由于**循环水平增高造成的，最近认为是大结构的胰岛素样生物因子Ⅱ（bigIGF－Ⅱ）
△ 未扩散（Localization）肿瘤
这些肿瘤大部分是大的或非常大的并容易局限，是详细临床检查基础，常规X光检查（胸或腹拍片），核磁共振（MRI）或超声扫描。
△ 对怀疑为食物性或反应性低血糖患者如何调查研究
在较早阶段，限定食物性或反应性低血糖的诊断即在日常生活中提取的血样为低血糖水平（低4.5mg/dl或2.5mmmol/l）能予证明的想法一点也不用怀疑。更可取的是应用能贮存的葡萄糖计量仪，或进食后短时内诱发上述症状。然而，鉴于实践情况，这样病例是罕见的，而口服葡萄糖耐量试验（OGTT）一直是广泛的（如果不是无控制的）应用作为各种各样餐后低血糖的常见工具。
△口服葡萄糖耐量试验
标准的葡萄糖耐量试验是应用100g葡萄糖，或最近通过各种证据推荐用75g葡萄糖，在这些患者中可见1个或多个血糖值低于45mg/dl。血糖最低点可出现较早，在90-120分，通常在这种情况之前出现额外的早期升高的食物性高血糖。反应性低血糖，血糖最低点通常在摄入葡萄糖后3、4甚至5小时。已经提出，由于葡萄糖快速倾倒于小肠上段引起过度胰岛素反应似乎是食物性低血糖原因。反应性低血糖是当糖耐量降低时可观察到延迟的及有时过度的胰岛素反应，过度胰岛素反应见于肥胖或见于一半的肾性糖尿患者。过度胰岛素反应也已经见于50%的单纯的反应性低血糖患者中。50%肾性糖尿患者及50%有症状患者的胰岛素反应是正常及时且数量正常。在OGTT后阶段，随着血糖达到最低点，考的松、胰高糖素及生长激素则出现明确的升高。
△对胰岛素的敏感性
在进行标准胰岛素耐量试验（0.u/kg静脉给予）有反应性低血糖患者对胰岛素的敏感性是正常的，目前通过在孤立的循环血单核细胞的胰岛素捆绑试验，或最近在体外研究中已提出周围组织对胰岛素的敏感性增高。
△胃排空研究
快速胃排空是食物性低血糖的致病因子，通过x-p及同位素对上消化道的研究已经证实。
△如何处理怀疑功能性低血糖患者
暗地里自行应用胰岛素及磺脲类药物则不容易觉察到，并可导致做出假的胰岛细胞疾病诊断。
△C-肽测定
高血浆胰岛素及低C-肽与低血糖相联则强烈提示应用外源性胰岛素，与之相对照内源性胰岛素生成过多而致低血糖，高血浆胰岛素水平伴有正常或高C-肽水平。
△抗胰岛素抗体的研究
若私下里注射动物胰岛素几周或几个月，几乎都出现胰岛素抗体。然而，应指出新的提纯的胰岛素现在市面上已应用，其长期注射不导致抗体形成，在某些患者能产生自发性抗胰岛素抗体，（见自身免疫胰岛素综合征）。
△循环胰岛素的详细分析
应用放免分析核素-特异性抗体血清能辨别高胰岛素血症是由内源性人胰岛素分泌造成的还是由应用动物胰岛素造成的。另外，血浆中存在的长效胰岛素（long-acting insulin）的洗净提出样品来区分那些内源性胰岛素或正规胰岛素。这个方法用于诊断由于疏忽而用胰岛素的非糖尿病患者。这些也可考虑用于诊断人为低血糖。
△由于摄入磺脲类药物的人为低血糖的检测
暗地里摄入磺脲类化合物在临床上及生物学方面酷似胰岛素昏迷。滤过血及尿中的磺脲类化合物可做出诊断。
△如何认识作为低血糖的一个原因的激素缺乏
常见的内分泌检查很容易进一步证实此怀疑的糖皮质激素或生长激素（CH）缺乏，垂体功能不足及儿茶酚胺缺乏。胰高血糖素缺乏综合征的诊断是基于在进行胰岛素耐量试验过程中同静脉注射丙氨酸或精氨酸的反应一样胰高血糖素不升高，显然，这是极为罕见的。胰岛素耐量试验是对于测定各种反向调节激素反应，同时也能显露升高的胰岛素敏感性状态的最普通的应用的方法（procedure）。试验是在一宿空腹后进行，给予可溶性胰岛素的量在成人相当于0.1u/kg体重,儿童按4u/m2。在注射后20、30、45、60、90及120分钟提取血浆标本来测定ACTH，考的松及18-OH去氧皮质酮，肾上腺素及去甲肾上腺素，生长激素及胰高血糖素。尿儿茶酚胺在应用胰岛素3个小时期间分泌，交感肾上腺髓质激素反映情况总体上主要在年幼儿童。成人怀疑存在GH或糖皮质激素缺乏，试验首先用0.05u/kg体重的胰岛素避免严重低血糖。
△如何研究新生儿（不满1月，neonatal）及儿童时期低血糖
新生儿低血糖常是短暂的并在出生的有3-4天内自动消失。正如Milner强调，对两种婴儿（infants）要预先给予认真警告，众所周知的处于危险中的婴儿（类似于糖尿病母亲的孩子或那些患有红细胞母细胞瘤者）及可见到低血糖出现明显临床体征的新生儿。不断地提醒及必要时静脉注射葡萄糖则优于任何诊断性试验。如果低血糖持续3-4天后，应该怀疑器质性高胰岛素血症或遗传性碳水化合物或氨基酸代谢缺陷。
新生儿高胰岛素血症（胰岛母细胞增生症）就象成人胰岛素瘤综合症，提示诊断是超量的循环胰岛素水平（末梢或门静脉血）主要应对血糖。Aynsley-Green建立的系列研究，分别进行婴儿系列对照血浆胰岛素平均为28.7±3.3μU/ml及血糖0.9±0.2mmol/L，对照为6.8±1.3μU /ml与3.7±0.2mmol/L，在这些婴儿，对静脉注射葡萄糖的胰岛素反应通常相对小，提示β-细胞在基础状态已经分泌最大量；注射胰高血糖素后通常存在葡萄糖升高，表明胰高血糖素动员糖原贮存的能力。
糖原积累症的最有效的试验是胰高血糖素试验，该试验是用胰高血糖素按0.03mg/kg静脉注射。在Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸa及X型可观察到正常的血糖反应，在Ⅰ型（Von Gierke’s病）注射胰高血糖素不引起血糖升高，但引起乳酸盐升高。在Ⅲ型，对胰高血糖素反应在饭后是正常的，但少见于空腹状态。在Ⅵ型，肝的磷酸激酶（phosphorylase）活性缺乏，对胰高血糖素没有高血糖反应；在Ⅸb型这种反应也少见。在所有的这些病例中，都需要在活组织样本（肝、肌肉）中进行详细地酶检测来速立诊断。同样也适用于罕见疾病，例如遗传性果糖不耐受，果糖-1，6二磷酸酶缺乏，半乳糖血症及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏。
遗传性果糖不耐受症者，静脉注射果糖（0.25g/kg）一律引起显著的低血糖，对照的正常儿童通常可见血糖轻度升高，这些患者对胰高血糖素的血糖反应是正常的，给予果糖后，准备此项试验不能立即进行。在果糖1，6二磷酸酶缺失，空腹诱发低血糖并同时发生高乳酸血症及常伴酮症高尿酸血症及高丙氨酸血症。在半乳糖血症，在口服半乳糖（1.25-1.75g/kg体重）后有2/3半乳糖血症患者可观察到有意义的血糖下降，但在这些患者中可观察到糖毒性，这个试验不推荐。在体外（试管内）证明这些患者的红细胞半乳糖[1-14c]的氧化反应损害。为确立亮氨酸诱导的低血糖的诊断，常要用口服亮氨酸试验（0.15g/kg体重），在头45分钟血糖水平下降低于空腹水平的50%；通常可见到超量胰岛素反应。这些患者中80%以上对氨磺酰反应异常。如果开始血糖已经很低就不能进行亮氨酸及氨磺酰试验。为诊断生酮低血糖，通常用低热量高脂肪饮食（生酮激发试验）。依据Colle和Ulstrom提出的：三餐饮食中热量为1200卡/1.73m2并含67%脂肪，16%碳水化合物及17%的蛋白质。每2小时测一次尿酮体及每3-4小时测血糖（有条件也测血浆丙氨酸）。为诊断儿童生长激素或肾上腺素缺乏，在胰岛素耐量试验（0.1u/kg.静脉注射）期间血浆生长激素或尿肾上腺素不升高是最好的标准。如果空腹血糖不高于50mg/dl(大约2.8mmol/l)不应进行试验。
△低血糖治疗
△低血糖预防
在很多情况下，低血糖是可以预防的。在用胰岛素治疗糖尿病期间，对患者进行适当培训是第一重要的；他们应该知道按照每天需要的胰岛素，食物摄取及体力活动来调整管理胰岛素。通过内科医生对许多药物的药理学方面相互影响的知识，在同时应用胰岛素及口服降糖药时，这些相互干涉化合物同时给予时，允许必要的调整引发低血糖制剂的剂量。酒精诱导的空腹低血糖能够通过劝告患者在饮用中等量或大量酒后的6至36小时之内去吃适量的碳水化合物可以预防。患有酒精诱发反应性低血糖的敏感个体可通过减小蔗糖（或葡萄糖）的摄取及或用糖精或用果糖来代替可减少发生及严重的症状。最后，乙酰水杨酸对于低于2岁的儿童应避免应用，如果需用，每天的剂量不超过每6小时10至20mg/kg体重。必需特别警告脱水儿童。预防婴儿低血糖（不满一个月）意味婴儿在胎儿期就已验明处于危险中，例如婴儿母亲有糖尿病或婴儿患有红细胞母细胞瘤、早产、超出预产期或较小的双胞胎。预防措施包括降低非必需的卡路里（热量）消耗或通过对婴儿护理保存热量，即适度的热环境及通过早期进食方案保证充分摄取卡路里（热量）。对患有果糖不耐受（不给蔗糖、水果及果汁）、半乳糖血症（无半乳糖饮食）及亮氨酸诱导的低血糖的患者适当地及特殊的饮食变化预防低血糖发作。倾向酮症低血糖的儿童，坚持在夜间给予富含碳水化合物食物加餐及频繁给予小到中等量的富含碳水化合物食物，特别是在轻度疾病期间能够避免发作。最后频繁饮食（每2-3小时）预防1型糖尿病积累症的严重低血糖；门静脉与腔静脉互换手术对少数病例可得到有希望的结果。完全肠道营养的低血糖可通过在进行静脉注射10%葡萄糖，纠正后逐渐降低静注葡萄糖负荷超过12小时来预防。
△急性低血糖处理
当患者尚存意识时，口服某些形式的蔗糖（含蔗糖的软饮料、方糖、葡萄糖片或溶解相当于5-20克的碳水化合物）通常随之很快解除症状。无意识的患者应给予静脉注射葡萄糖，儿童大约用0.5g/kg体重。糖尿病伴有严重的低血糖，给予的葡萄糖剂量范围为30%-50%的葡萄糖溶液25-50ml。静脉注射葡萄糖根据需要（可能几天）直到存在持续的正常血糖或轻度高血糖。静脉、皮下或肌肉注射胰高血糖素（0.5-1.0mg）可用来治疗应用胰岛素的糖尿病患者严重低血糖反应。患者通常在5-20分钟内恢复意识，若没有，应该给予第二个剂量。胰高血糖素超过1至1.5小时无效，患者应该恢复意识立即加餐或进食至少20克碳水化合物防止再次出现低血糖。胰高血糖素很少适于治疗应用磺脲类治疗的患者低血糖发作，因为这种情况下低血糖拖延时间太长。静脉注射葡萄糖低血糖症状几乎立即好转，除非低血糖已经拖延时太长而导致脑的器质性改变。如果患者在长时间低血糖昏迷后不存在意识，尽管血糖水平范围在200mg/dl，血糖应通过静脉维持这个水平并加100mg氢化考地松在开始12小时内每4小时一次以将脑水肿降至最低程度。应给予适量胰岛素以防酮症。最后随着缓慢静注200ml20%甘露醇对于所说的用葡萄糖及氢化考地松难治的病历则能很快恢复意识。这种治疗的可能副作用要记住。
△病源学管理及特殊病历
△胰岛素瘤
单纯良性腺瘤是最常见的，由胰腺外科扎出显然是首选治疗。术前肿瘤定位是非常必要的。手术的危险性与位置有关，摘除腺瘤或胰腺末端切除危险性最低，胰腺大部切除则危险性增高，特别是进行胰腺十二指肠切除术。对于不接受外科治疗或手术存在很多禁忌症的良性肿瘤患者可予以医学管理。这些患者医学管理常包括多餐饮食，（diazoxide）二氮嗪其通过β-细胞直接抑制胰岛素的释放并具有胰腺外高血糖作用，及一种利尿剂benzothiadiazide。二氮嗪（Diazoxide）每日剂量范围在150至600mg之间。大剂量可引起钠贮留及水肿，其可由thiazides抵消。胰岛素瘤的某些病例应用抗痉挛的苯妥英钠（diphenylhydention）(300-600mg/day)已成功控制难治性低血糖。
△胰岛母细胞瘤所致婴儿（不满一个月）高胰岛素血症
最初的治疗包括葡萄糖（高达15-25mg/kg/min），氢化考地松（10mg/kg/day）,及diazoxide(20mg/kg/day)，间歇地注射胰高血糖素( 0.1mg/kg肌注)。如果应用该治疗状态不稳定，切除胰腺75%，有时做第二次手术，甚至切除95%至100%，这对于预防严重低血糖及继发性精神障碍是必要的。引人注目的长效鱼精蛋白生长激素释放抑制因子（protamine somatostatin）的有益的治疗作用已有报告。
△胰岛素自身免疫综合征（Autoimmune lnsulin syndrome）.
促进胰岛素抗体产生的药物包括：methimazole(甲状腺抑制剂-译者)，谷光甘肽（glutathione），thiopronin及青霉胺。坚决不许给这些药物，因为已有报告重复应用相关这些药物症状立即复发。
△抗胰岛素受体抗体
患者存在空腹低血糖预后很差，由于抗体对抗胰岛素受体具有胰岛素类似的性质。某些患者用高剂量prednisolone强地松龙(120mg/day)能改善这种状态。其他近似治疗包括血浆去除术或免疫抑制剂伴alxylating（烃基化）制剂。
△恶性肿瘤
链脲菌素（Streptozotocin）与氟脲嘧啶（fluororacil）或doxorubicin联用对于治疗转移的恶性胰岛素瘤是最有效的抗肿瘤制剂，也可在手术减少肿瘤团块后的治疗。链脲菌素（Streptozotocin）可致选择性胰腺β-细胞的毁灭。这常可控制低血糖并有约一半病例可是使肿瘤显著减小。对肾小管的毒性作用造成蛋白尿是最重要的副作用。安排治疗量最常用是每周1-2g/m2。药物治疗常包括二氮嗪（diazoxide）及利尿药diuretic benzothiadiazide,其使用剂量常高于良性肿瘤。其他能减轻低血糖的药物包括糖皮质激素，其能增加糖异生及胰岛素抵抗，大剂量的普洛奈尔（心得安）或氯丙嗪（Chlorpromazine）,在少数患者能降低血浆胰岛素水平。除了链脲菌素（Streptozotocin），已用于少数病例的其他减少癌细胞药物有：吡葡亚硝脲（chlorozotocin）,左旋天冬酰胺(L-asparaginase),5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil),杀结核菌素(tubercidin),阿霉素(adriamycin),光辉霉素(mithramycin).最近几项研究指出某些患恶性胰岛素瘤的患者应用生长激素释放抑制因子(somastostatin)类似物剂量50-100ug，每日3-4次或予以放疗可改善病情。
△营养及反应性低血糖
进食是营养及反应性低血糖的首选治疗。不要食用单一蔗糖，代之以复杂碳水化合物。饮酒也应限制。如果症状顽固持续，可少量多餐（通常6顿），给予高蛋白，低碳水化合物证明有效。当每日规定饮食量不足，每日食物纤维或胆碱能药物（例如阿托品或溴化***太林Propanthelin）或两种合用可延迟胃排空及碳水化合物吸收率。这对已经胃外科手术后的患者常是必需的。溴化***太林Propanthelin在饭前30’给7.5mg。双胍类Biguanides（如二甲双胍）可能对某些患者有帮助。我们治疗经验选择阿卡波糖，是α-葡萄糖苷酶抑制剂抑制每日进食的碳水化合物消化及肠道内葡萄糖吸收。在进食开始给予50-100mg，阿卡波糖显著减少餐后低血糖。用miglitol，另外一种葡萄糖甘酶抑制剂，也已经有报告得出相似的结果。
△亮氨酸敏感性低血糖
亮氨酸敏感性低血糖的治疗多包括多餐及低亮氨酸饮食。在某些患者，需要给予二氮嗪（diazoxide），剂量范围在5-10mg/kg/day。多毛症可能为并发症用diazoxide长期治疗。 |
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发表于 2007-3-12 22:19
liuzhixin123456
aaa313
玉兔
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发表于 2007-3-13 17:17
