【转贴】肺动脉高压

w****w

原发性肺动脉高压很少见，但是人们逐渐认识到，肺动脉高压常与其他疾病相关。
在疾病治疗过程中，对肺动脉高压进行准确的临床分级很重要。
肺动脉高压有有效的治疗措施。
有指定的全国专科中心可协助肺动脉高压的诊断与治疗。
当患者出现无法解释的呼吸困难，特别是高危患者，应考虑肺动脉高压。

Pulmonary hypertension.pdf (153.2k)

在以前，肺动脉高压很少见，经常意味着处理棘手且情况危急。近十年来，人们逐渐认识到其与其他疾患相关，治疗方法也有较大发展。

肺动脉高压定义为：平均肺动脉压（MPAP）在休息时≥25mmHg，运动时≥30mmHg[1]。在2003年全球肺动脉高压专题讨论会上，对肺动脉高压的临床分级进行了修订[2]，分为5组（表1）。明确肺动脉高压的原因非常重要，因为这决定了后期的治疗。慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）的患者可能通过手术（肺动脉内膜切除术）而治疗，术后需要终身服用抗凝剂以预防疾病复发。肺动脉高压（PAH）（表2）可通过给予选择性肺动脉血管扩张剂予以治疗。



*这种情况下，最好的治疗是治愈基础疾患，并且这些患者常不需要进行专家评估（见正文）。

准确诊断和治疗肺动脉高压具有一定挑战性。从第一次出现症状到诊断常需要三年以上[1，3]，且其诊断需要进行有创检查。在器官移植出现前，没有有效治疗肺动脉高压的方法，但最近20年在治疗方面有了长足的进步。出现了一些新的治疗方法，可改善症状并提高存活率。以往，有严重疾患的肺高压在支持治疗下5年存活率只有27%，现在行特定的目标治疗后提高到54%[1]。这些治疗常很复杂且需要特殊的经验，比如，对于特定形式肺动脉高压的检查和治疗当前治疗集中于全国指定的专科中心。在UK，这些中心位于格拉斯哥、纽卡斯尔、谢菲尔德、剑桥以及伦敦。在爱尔兰的首都都柏林也有一个专科中心。



Epidemiology流行病学

原发性肺动脉高压（IPAH），即以前的基本的肺动脉高压，年发病率为1～2例/百万，在女性则达三倍以上[3]。未行目标治疗情况下，从诊断到死亡的存活时间平均为2.8年。PAH和CTEPH罕见（估计患病率为30～50例/百万）。

逐渐认识到PAH与其他疾患相关，如全身性硬化症患者发展为典型PAH的几率为10～20%。在镰状红细胞病患者PAH的发病率据估计为～20-30%[4]。PAH的治疗效应也包括门静脉高压、感染HIV、先天性心脏病相关症状的治疗。在这些情况下，PAH的存在会明显影响患者随后的诊断。这在镰状红细胞病[4]是明确的；伴或不伴有PAH的全身性硬化症患者五年存活率分别为40%和80%[5]。

肺栓塞后，发展为CTEPH的几率在0.01%和15%之间（取决于种群研究）。然而，最近对有症状的肺栓子患者的研究表明，CTEPH的两年累计发生率为3.8%[6]。存在持续的肺动脉大栓子、或有DVT史、或有进行性呼吸急促的患者，危险性最高。既往没有肺血管疾患时，正常右室只能产生大约50mmHg的肺动脉收缩压。因此，如果诊断有急性肺栓子的患者超声显示压力增高，将增加既往肺血管疾患和CTEPH的发生。气促病史较之“紧急”事件史更有价值。

近期的研究热点为IPAH的遗传学基础。虽然大多数病例为散发，NIH登记处经过鉴别认为6%的患者有家族史。遗传学研究表明，该计划主要通过常染色体遗传，外显率较低（～10-20%）。研究表明疾患的基因位点（命名为PPH1）为染色体2长臂。随后，研究发现在IPAH的家族亚型中，骨形态发生蛋白受体2（BMPR-2）发生突变。最近又在遗传性出血性毛细血管扩张症患者（HHT）发现了第二个PAH基因。除了HHT障碍外，肺动脉高压患者ALK1受体变异敏感性升高。这似乎是遗传性PAH的部分病因。

Pathophysiology病例生理学

肺动脉高压的标志是肺血管阻力（PVR）增加，同时伴有右心作功增加。其病理学变化的原因在很大程度上因为有共同特征的病原学原因。IPAH中可发现小动脉内侧平滑肌肥厚、血管内膜增厚或纤维化，有的疾患还出现丛集状功能损害。CTEPH的肺血管床被机化血栓阻塞，但是，有趣的是，这些患者也存在PAH的相应变化，而且治疗PAH的血管扩张剂的部分原理可用于这部分患者中。随疾病发展，PVR增加，右心负荷增大。心输出量随后下降，以致出现右心衰竭。

Clinical features临床特征

考验临床医生的主要内容之一是对肺动脉高压的正确鉴别。非特异性症状和细微的体征变化常影响诊断。肺动脉高压的主要症状是呼吸急促。最初可以很轻微，但随着疾病进展最后可伴随胸痛（相类似于心绞痛）和晕厥，这经常在锻炼中出现。晕厥常提示心输出量很低，疾病严重。常因为受到增加右房的压迫而存在左室充盈受损。休息时出现晕厥高度怀疑心律失常，可容易判断为严重疾患。部分症状如无法解释的呼吸困难、无法解释或劳累后昏厥、类似症状的家族史、或猝死，应怀疑肺动脉高压的可能。

肺动脉高压的早期症状一般很少。在右心功能失代偿的严重疾患，常出现多种表现，如心动过速、颈内静脉压力增高、右室隆起、三尖瓣反流和第二心音肺动脉音亢进。也可因肝肿大和腹水出现腹胀。需要注意的是，踝关节肿胀在疾病的自然发展中有时出现的比较晚。但在严重的肺动脉高压，即使有腹水，也可没有踝关节肿胀。

严重的肺动脉高压，在受到额外的应激因素**下，心脏储备功能很低，如脓血症、药物血流动力学副作用。这些患者常有其他疾患，且较少使用负性肌力药.Investigations检查

有明显呼吸困难的患者常需要医学帮助，必须进行一些基本的检查以判断是否存在肺动脉高压。这些检查包括：

Electrocardiogram心电图

ECG可以正常，也可以有窦性心动过速，显著的右室肥厚和劳损、伴Ⅵ导联R波高尖、电轴右偏、右束支传导阻滞和T波倒置（图1）。87%的IPH患者存在右室肥厚，79%有电轴右偏[2]。但是，ECG单独作为筛选肺动脉高压的指标缺乏敏感性和特异性。

Fig. 1 ECG demonstrating changes typical of pulmonary hypertension.



Chest X-Ray

虽然PAH患者胸片常表现出肺动脉突出、外周血管减少、心脏扩大，但也可以正常（图2）。肺野血液增多应怀疑肺静脉高压或体循环-肺循环分流。

现认为在80%有确诊疾患的患者，CXR和/或ECG异常。

Fig. 2 Idiopathic pulmonary arterial hypertension.



Pulmonary Function Tests

虽然可能有一氧化碳输送功能降低，但IPH患者的肺功能测定常常并无异常。患者可能有轻度限制性或阻塞性功能障碍，但呼吸急促的程度与肺功能测定并不一定相符。

Trans-thoracic echocardiogram (TTE)

TTE是最常用的肺动脉高压的无创检查。通过TEE，肺动脉收缩压（SPAP）可利用三尖瓣反流速度（v）和右心房（RA）压力通过伯努利方程计算：

SPAP=4v2+RA

RA常采用标准值（常用10mmHg，虽然在作为筛查工具时这个数值常常被高估）或在吸气时通过TTE观察下腔静脉的塌陷程度而进行估计。此外，其他的一些特征也提示存在肺动脉高压（右房扩大、右室肥大），同时也可诊断肺动脉高压的原因（瓣膜性心脏病、左心室功能紊乱、心内分流）。

怀疑有显著的肺动脉高压时，应安排患者到特定的医疗中心进行进一步检查评估。对于因左心问题和呼吸疾患导致的肺动脉高压患者，最有效的治疗措施是疾患诱因的纠正。对复合呼吸疾患的肺动脉高压的治疗出现了一些新的治疗进展，比如伴有间质性肺病或伯克（氏）肉瘤的严重肺动脉高压患者，使用肺动脉扩张剂可能有效。

Specialist assessment

一旦进入专家中心，目的就是确诊或排除肺动脉高压诊断；如果确诊，则同时需要评估疾病的严重程度并明确其病因。完成后应制定治疗计划。识别CTEPH的患者特别重要，因为一部分患者在接受肺动脉内膜切除术和终生抗凝治疗后几乎可恢复正常生活。

Key Investigations

应特别注意运动能力和使用血管扩张剂情况下实施右心导管术的评估。右心导管术用于明确诊断，并提供每个患者重要的预测信息。

运动试验最常用的作用是明确基础运动能力，以便于各种检查结果对照。这使得对临床出现病情恶化或判断治疗反应时的监测成为可能。最常用的运动试验为6分钟行走试验（6 MWT）。在IPAH，研究证明，6 MWT行走距离和氧去饱和有显著的预测意义。行走距离与CO和最大运动氧耗（VO2）相关。6 MWT行走距离超过332m的IPAH患者的生存率明显高于行走距离<332m的（20个月的存活率<20%）。需要右心导管以明确肺动脉高压诊断。除可测量MPAP，其尚可测量RA压力、CO、PCWP（因此可计算PVR）；也可明确是否存在心内分流。测量参数提示预后不良：RA>10mmHg，CI<2.1，混合静脉氧饱和度<63%。血管扩张剂试验为辅助试验。包括在血流动力学监测下给予短效血管扩张剂（如静脉使用依前列醇、吸入笑气、或静注腺苷）。MPAP显著降低的PAH患者预后较好，且似乎可通过给予高剂量钙拮抗剂治疗而得到改善。没有证据表明血管扩张剂反应对其它形式的肺动脉高压患者（钙拮抗剂治疗有效）有鉴别意义。需要注意的是该试验有一定的危险性，有流出道梗阻（如肺静脉高压）的患者可出现威胁生命的肺水肿。根据临床表现可怀疑该诊断，因为端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难并非PAH的特点。与静脉显著相关的肺动脉高压的一个罕见原因是肺静脉阻塞性疾患，其有明显的CT表现（毛玻璃影像、Kerley氏线、淋巴结病）。该组患者禁忌长期给予血管扩张剂治疗。

表3为进一步的检查，目的是明确肺动脉高压的病因。多学科试验组通过明确的肺血管诊断对这些检查的结果进行了综述和讨论。通过以上过程后每个个体患者制定诊疗计划。



Treatment

肺动脉高压患者的治疗应该在专科中心进行，包括开始使用、持续治疗及靶浓度药物的监测，这是UK肺动脉协会（PHA-UK）提出的观点。这些患者的治疗要求严格但是又非常有益。如果科降低PVR，右心室可有很大的适应力。当前，标准的治疗包括：华法令、碳酸酐酶抑制剂（存在心衰或RA压力增高时）和用***，以及必要时的氧疗。血栓栓塞性疾病的患者应进行肺动脉内膜切除术的评估。

最近五年的3个随即对照研究的进行发现了很多肺血管靶目标的治疗，这些药物包括依前列醇（前列环素）及其类似物（伊洛前列素和treprostinil）和内皮素受体拮抗剂波生坦。有几个小型的研究证明，磷酸二酯酶抑制剂昔多芬可降低肺动脉压；有三个多中心研究也表明使用昔多芬后6MWT距离延长及肺血流动力学改善。（Sitaxsentan和ambrisentan也是口服有效的内皮素受体拮抗剂）这些治疗方法也被广泛的应用于其规定之外的疾患，包括CTEPH（作为实施肺动脉内膜切除术的桥梁），或不能做手术的疾患的确定性治疗。

NYHA分级Ⅲ和Ⅳ级的严重IPH患者，静脉注射前列环素表明可提高生活质量，改善血流动力学，提高6分钟行走距离等[7]。最初该治疗被认为是“移植必经之路”，但是生存率表明，该治疗和移植在延长生存时间方面效果相同。不幸的是，该治疗需要经过Hickman导管持续输注，不仅有明显的身体影像学问题，而且感染的风险很高。有趣的是，这些患者虽然有线性感染，但尚没有败血症的表现；患者经常抱怨呼吸困难和嗜睡的非特异性加重。意识到这种现象的存在的复杂性很重要，因为死亡率高达15-30%。这表明这些患者病情的脆弱，不能忍受与感染相关的心血管应激。

伊洛前列素是一前列环素类似剂，在UK常用于治疗肺高压，比依前列醇更稳定，且可通过Hickman导管或喷雾使用。一个多中心随机对照研究发现，喷雾使用伊洛前列素可有效治疗PAH[8]，并获得了该适应证的合法使用许可。但是，由于其半衰期短，患者必须每天使用喷雾6-9次。Treprostinil是另一种前列环素类似剂，有大型随机对照研究发现其在肺高压模型中有显著效果[9]。该药物可用于腹部、大腿、手臂等皮下注射。该方法的缺点是注射部位疼痛。

口服治疗有效，包括钙通道阻滞剂。虽然这些药物常作为PAH廉价治疗的有效措施而被推荐使用，但尚没有进行大规模的随机对照研究。钙通道阻滞剂限用于有IPH的很小一部分患者，这些患者经过心导管检查证实对血管舒张剂反应良好（这部分占IPH患者的10%）。对于右心室功能受损的患者，使用钙通道阻滞剂非常危险。口服贝前列素是一种有效的口服用前列腺素，对于较轻疾病的患者（NYHA Class Ⅱ、Ⅲ）的6分钟行走试验有明显的改善。但是，这种有益的效果仅表现在三个月内，而不能维持到6到12个月。在UK，内皮素受体拮抗剂波生坦是唯一的许可使用的口服治疗PAH的药物。现已证实其可明确改善肺高压的症状、改善疾病严重的生理变化，延缓临床症状的恶化[10]。检验昔多芬的潜在效能的3级试验研究正在进行中，结果值得期待。还有很多报道提出联合治疗的益处，将来这可能成为更常用的治疗方法。

肺动脉高压的特点是氧化亚氮（其发挥调节肺血管张力作用）降低，在一些情况下（新生儿持续性肺动脉高压和一些医疗中心的危重病患者），吸入笑气作为肺血管扩张剂，但现在因为其毒性代谢产物的存在限制了其临床应用。最近的一些研究表明，精氨酸补充给药法（作为笑气的生产底物）对于镰状红细胞病相关的肺高压有有效作用，但是这个结果需要在更广泛的人群中进行研究。

除了肺移植（常作为肺血管疾患病人病情恶化的直接治疗），还有其他的外科治疗方法。CTEPH患者和其他一些可通过外科方法治疗的疾患可采用肺动脉内膜切除术“治愈”，治疗后很多患者几乎可恢复正常生活。如果MPAP超过50mmHg，肺高压的5年存活率小于10%，而由经验丰富的外科医生手术，仍旧有5-10%的手术死亡率。

另一种方法是房间隔气囊造口术，其可通过心导管术进行，包括房间隔穿孔术。其确切的治疗效果仅仅通过个案报道或小宗病例研究而得到验证，主要用于等待移植的严重患者，据报道死亡率为5-15%。这似乎是对右心功能的有效减负，可改善血流动力学和疾患症状，因此被作为那些有严重疾患而药物治疗失败的病人等待移植的方法之一。

Note in proof

在本文投稿之时，一个昔多芬治疗肺动脉高压的双盲、安慰剂对照研究的文章公开发表[11]，该文章发现昔多芬可使PAH患者的运动能力、WHO功能分级和肺血流动力学的症状得到改善，因此，昔多芬在美国已被批准用于PAH的治疗。