【分享】2006年临床肿瘤学进展回顾

灵**舞

2006年临床肿瘤学进展回顾
中国医学科学院肿瘤医院 孙燕 周爱萍 王燕 马建辉
我们回顾2006年这一年内临床肿瘤学的进展,心中充满喜悦和感激。在征服肿瘤的漫漫长路上,我们也像走远路的旅人,通过回顾今年取得的成绩,才能鼓舞我们在新的一年里继续前进。以下我们仅就肿瘤学进展的几个主要方面加以讨论,与同道们分享。
WHO将肿瘤定位为慢性病
众所周知,肿瘤的形成和发展是一个慢性过程。我们通过统计几千例病人的资料发现,云锡矿工从下矿到发生肺癌的时间大概需要31~32年,在这个过程中无疑是可防可治的,通过采取预防措施,该地区肺癌的发病率和死亡率已经下降,而且发现许多世界罕见的阴性原位肺癌。子宫颈癌从原位癌发展到浸润癌要很多年,也是一个很漫长的过程,每3年做一次子宫颈细胞学检查就能保证早期诊断。
另外的启示是,多年来我们致力于将所有肿瘤细胞完全消灭以“根治”肿瘤,有时远远超越了肿瘤细胞侵犯的范围和病人可能承受的限度。今天,我们能够理解,很多慢性病虽然不能根治,但病人能长期正常工作,保持良好的生活质量;而且,已有相当多的肿瘤如慢性白血病、低度恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤,甚至少数乳腺癌、前列腺癌老年病人,都可以长期带瘤生存。我们或许可能像对待其他慢性病一样,最大限度地提高病人机体的抗病能力,尽可能调理以减少疾病负荷,控制和减少肿瘤对机体的危害,长期使病人保持良好的生活质量来与肿瘤“和平共处”。在靶向治疗问世以后,这种观点已经为更多的临床医师所接受。
肿瘤预防
2006年有一项报告和一项研究特别受到重视。众所周知,通过戒烟和改善环境,北美和北欧肺癌发病率从上世纪90年代以后已经开始下降。2006年,美国加州卫生局Oliva在国际抗癌联盟大会(UICC)上报告,从1988年起,通过大力开展戒烟运动,提高烟草税(25%),大力宣传,严禁在公共场所吸烟,限制卖烟给青年人以及帮助人戒烟等措施,加州成年人吸烟率已从1984年的26%下降到2005年的14%;1984年每人平均吸烟15.2支,而2005年为10.6支;吸烟人群每年消耗烟草量已经下降60%。因此,该州肺癌发病率的下降程度是全国平均下降水平的4倍。为了进一步禁烟,2006年11月加州已向[根据相关法规进行屏蔽]提出进一步提高烟草税(从每包0.87美元提高到3.47美元)。
一项研究是指WHO在全球开展了应用人**状瘤病毒(HPV)疫苗预防子宫颈癌的研究。这是真正通过病因开展的防止措施。FUTUREⅡ试验的荟萃分析显示,18150位妇女在6个月中接受3次HPV VLP疫苗接种,观察2年,无一例发生与HPV 16型和18型相关的外阴和**癌前病变。
靶向治疗
2006 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的表皮生长因子受体(EGFR)单抗panitumumab (ABX-EGF)受到广泛关注。一项Ⅱ期临床研究纳入107例晚期肾癌病人,应用panitumumab 2.5 mg/kg静脉注射每周1次,共8周,结果显示,61例(57%)稳定(SD),35例(33%)进展,11例未能评价。所有病人继续治疗到40周再评价疗效后发现,62例(58%)持续SD,38例(36%)进展,7例(7%)未能评价,中位稳定时间23周。主要不良反应为各种皮肤反应、乏力、腹泻、恶心、呕吐、便秘、关节痛和咳嗽。
另一项Ⅰ/Ⅱ期试验应用panitumumab联合紫杉醇+卡铂方案治疗了19例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,最多使用6个疗程。Panitumumab剂量分别为1.0 mg/kg (6例)、2.0 mg/kg(7例)和2.5 mg/kg (6例)。结果显示,完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)4例,常见不良反应为皮疹(89%),但与剂量不相关,3组皮疹发生率分别为83%、100%和83%。
2005年底FDA批准针对EGFR和血管内皮细胞生长因子(VEGF)治疗肾癌的多靶点药物索拉非尼(sorafenib);2006年批准另一双靶点药物sunitinib上市,用于治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾癌。这些都说明这是一个发展十分迅速的领域。
2006年ASCO年会上报告了另一种酪氨酸激酶抑制剂lapatinib的研究结果。此药对蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌病人有一定疗效;还有人报告其对HER2过表达的炎性乳腺癌以及有颅内转移的病人有效;已经进入临床的酪氨酸激酶抑制剂尚有治疗难治性慢性髓性白血病(CML)的nilotinib(AMN107),有研究显示,伊马替尼治疗失败的Ph+ CML病人接受nilotinib治疗后,92%达到血液学CR。
肺癌
近两年来,新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛关注。比较重要的是E4599试验,研究对象为ⅢB期和Ⅳ期非鳞型初治NSCLC患者,一组接受紫杉醇+卡铂治疗,另一组为同样方案联合贝伐单抗治疗,结果显示,两组有效率为10%对27%,中位无进展生存期(PFS)为4.5个月对6.4个月,中位总生存期(OS)为10.2个月对12.5个月。贝伐单抗组病人15%~25%出现不同程度的高血压,3%~5%出现蛋白尿。
Kindler等报告了吉西他滨+贝伐单抗治疗NSCLC的多中心研究结果,42例可评价的病人中,PR 21%,SD 45%。正在进行的还有草酸铂+卡培他滨及其联合贝伐单抗的对比研究。
我国有关针对新生血管的血管内皮抑素和参一胶囊联合长春瑞滨+顺铂方案治疗晚期NSCLC的对比研究受到国内外广泛重视,成为国内临床研究的突破性成果。
乳腺癌
2006年在N Engl J Med发表的HERA试验中,HER2阳性早期乳腺癌病人在完成局部治疗和最低4个周期化疗后,被随机分为3组:一组接受曲妥珠单抗治疗2年(1694例),一组接受曲妥珠单抗治疗1年(1694例),第3组为观察组(1693例)。中位随访1年,共发生347起事件,其中治疗组127起,观察组220起,风险比为0.54(P<0.001)。
NSABP B-31和N9831试验主要比较多柔比星+环磷酰胺方案应用4个周期后再用紫杉醇4个周期,加或不加曲妥珠单抗治疗52周的效果。随访期间共发生394起事件,其中治疗组133起,对照组261起(风险比为0.48,P<0.0001)。两组3年无进展生存率的绝对差异为12%,治疗组死亡风险降低33%。NSABP B-31和N9831试验中Ⅲ~Ⅳ度充血性心衰或死于心脏病的病例分别为4.1%与2.9%。
以上结果说明,HER2阳性早期乳腺癌病人应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%~52%,死亡风险下降1/3。曲妥珠单抗为HER2阳性早期乳腺癌病人提供了一种有效的治疗选择药物,它有可能改写乳腺癌治疗的历史。
另外,一项Ⅱ期临床研究显示,sunitinib对蒽环类药物化疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效,51例病人中7例(14%)达到PR,临床受益率为16%。
肾肿瘤
在一项大规模、随机、双盲对照的Ⅲ期临床试验中,903例经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者随机接受索拉非尼(451例)或安慰剂(452例) 治疗。两组客观有效率分别为10%和2%,分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组PFS更长(5.8个月对2.8个月)。最新分析结果表明,虽然在中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉接受索拉非尼治疗,但索拉非尼组总生存期仍明显优于安慰剂组(19.3 个月对15.9个月)。
在两项小样本的Ⅱ期临床试验中,小分子酪氨酸激酶抑制剂sunitinib分别治疗了63例和106例经免疫治疗失败的转移性肾透明细胞癌,取得了较高的客观有效率,中位PFS分别为8.7个月和8.3个月,其中一项试验的中位生存时间为16.4个月,而另一项试验的中位生存期尚未达到。令人鼓舞的是,研究表明,sunitinib一线治疗转移性肾癌的疗效优于传统的α干扰素(IFN-α)。一项Ⅲ期随机对照试验中,750例初治转移性肾透明细胞癌病人随机接受sunitinib或IFN-α治疗,无论在客观有效率(24.8% 对 4.9%)还是PFS(11.2个月对6.2个月)上,sunitinib均明显优于IFN-α。
目前进入临床研究的mTOR抑制剂包括CCI-779和RAD001。研究表明,626例初治的转移性肾癌病人随机接受CCI-779、IFN-α或CCI-779联合IFN-α治疗。结果表明,CCI-779组中位总生存期明显优于IFN-α组(10.9个月对7.3个月),联合治疗组与IFN-α单药组的疗效无明显差别。在一项Ⅱ期临床试验中,RAD001二线治疗25例转移性肾透明细胞癌病人,至少7例获得PR,1例SD超过3个月,4例尚未能评价疗效。RAD001对肾癌的确切疗效值得开展大规模研究进一步确证。
在一项研究中,417例EGFR阳性经一线治疗失败的转移性肾癌病人随机接受lapatinib或激素治疗,亚组分析发现,对EGFR高表达转移性肾癌,lapatinib组的中位生存时间明显优于激素组(46.0周对37.9周),中位肿瘤进展时间也有优于激素组的趋势(15.1周对10.9周)。
展 望
随着对肿瘤发生发展的深入了解,以及对肿瘤发病分子机制包括关键基因、调控分子和受体的认识,针对EGFR、VEGF的单抗、酪氨酸激酶抑制剂和基因治疗已开始用于临床常见肿瘤的治疗,成为临床肿瘤学最突出的亮点。
我国向来重视“辨证论治”、“同病异治”、“异病同治”等基本概念,能否“翻译”为今天的靶向治疗,调控的是基因、受体和异常转录过程?我们如何根据这些指导思想进一步开展研究取得成果,做出对世界医学的贡献?这些都值得大家继续思考。