围术期抗凝与凝血问题

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　　围术期抗凝与凝血问题在心血管手术中具有重要的意义。随着现代医学研究的不断发展，围术期抗凝和促凝血药物研究与应用日臻完善。血液保护（Blood Conservation）和血液麻醉（Blood Anesthesia）等概念的提出，表明人们对抗凝与促凝生理、生化和病理过程的全面认识，这对于手术的成功与否，以及减少输血引起的传染性疾病的发生至关重要。

　　一、正常的生理止血促凝和抗凝机制
　　正常生理止血促凝和抗凝机制是一个复杂的生理、生化和病理过程,主要包括相互关联的三个部分：血管收缩和血小板反应、凝血和抗凝血系统及纤维蛋白溶解系统。
　　（一）血管的止血促凝和抗凝功能
　　正常血管内壁衬托着一层内皮细胞（EC）,内皮下由胶原与平滑肌细胞和其他组织相连,形成内皮层、中层及外层三层组织，给血流提供了光滑的表面,把血管内外分开,起屏障作用。
　　1、内皮细胞的止血促凝和抗凝功能
内皮细胞组成巨大的内皮系统,能产生多种生物活性物质, 在形成血栓、止血和调节血管张力等方面起重要作用。 内皮细胞通过分泌一些蛋白质来实现其止血功能。其中包括有保持血管壁完整性的、具有粘附蛋白作用的粘连复合物；有可使血管平滑肌收缩的内皮素；有可使血小板粘附和聚集血管性血友病因子（vWF）；有在某些因子**下所产生的血小板活化因子，此外还有促凝因子如组织因子和纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）。由此可见内皮细胞从多方面发挥止血与促栓功能。
　　在正常情况下，血管内皮（EC）的表面不会形成血栓，是因为正常EC还具有许多抗凝功能。
　　（1）生成和释放血管松弛的物质，主要包括前列环素类及内皮衍生松弛因子。
前列环素（PGI2）主要作用是抑制血小板聚集。EC内含有PGI2合成酶，其能利用在EC附近或EC上由血小板所释放的内过氧化物，合成PGI2，使PGI2与由血小板合成的血栓烷A2（TXA2）的比值保持在一定水平的平衡，因为二者的作用正相反。PGI2与血小板膜上的受体结合后激活腺苷酸环化酶，使cAMP的形成增多。血小板内cAMP浓度增高时，聚集受抑制，同时血小板变形、血小板第三因子活性及血小板的释放反应亦受抑制，具有抗血栓形成的作用。
　　内皮衍生松弛因子（EDRF）能弥散入平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，还能**血小板鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高而抑制血小板聚集。研究已证实EDRF就是一氧化氮。
　　（2） 生成和释放抑制血小板粘附和聚集的物质，除EDRF和PGI2外，EC尚能生成6-酮-PGE1和13羟十八碳二烯酸等物质抑制血小板。
　　（3） 生成抗凝血酶的物质，其中包括粘多糖类、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、血栓调节蛋白（TM）和其他抗凝物质。
　　（4） 促进纤溶活性的功能，纤维蛋白溶解系统的基本过程是纤溶酶原在各种活化物的作用下，转变为具有活性的纤溶酶。纤溶酶在EC表面上将已生成的纤维蛋白或血块中的纤维蛋白溶解。EC合成和分泌的与纤溶酶原激活有关的蛋白质主要有组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA）。
　　2、中层及外层中的胶原
血管受损时胶原暴露，作用于血小板，使血小板聚集。
　　3、血管收缩
　　血管受损时，血管平滑肌通过轴突反射使血管收缩，血流减慢，有利于血凝和止血。此外，损伤激活或产生一些因子，都可使血管收缩，出血减少或停止。单纯血管收缩在止血中所起的作用是短暂的，必需在血小板、凝血等因素的共同作用下，方能使受损血管处形成血栓而出血停止。
　　（二）血小板的生理功能
　　血小板是无核细胞,来自于骨髓的巨核细胞系,正常血液中血小板数为10～30万/mm3,寿命为7～10天。
　　1、 血小板的结构
　　血小板的表面结构主要由细胞外衣与细胞膜组成。细胞外衣主要由各种糖蛋白(glycoprotein,GP)，如GPIb、GPⅡb、GPⅢa、GPⅣ和GPⅤ组成。细胞膜含有多种酶和各种受体，如血栓烷受体、胶原受体、凝血酶受体、ADP受体、肾上腺素受体和前列腺素受体等,这些物质在血小板激活中起着重要的作用。
血小板细胞内含有多种细胞器，最重要的是各种颗粒成分，如致密颗粒包含ADP、ATP和5－羟色胺等，α颗粒含有凝血因子和糖蛋白等，溶酶体包含各种酸水解酶。
　　2、血小板的止血功能
　　止血是一个有多种细胞或成分共同参与的一个复杂的、连续的过程、通常可人为地分为初期止血与二期止血两个阶段。
　　（1） 血小板的初期止血功能
　　当血管内皮损伤胶原暴露后，血液中的血小板在血管性血友病因子（vWF）存在下吸附于胶原表面。粘附的血小板被胶原或局部形成的凝血酶所激活，就发生释放反应和花生四烯酸代谢，由前者分泌释放的ADP或由后者形成的血栓烷TXA2均可引起血小板聚集，血浆纤维蛋白原参与聚集团块-白色血栓的形成。
内皮细胞分泌的一种前列腺素PGI2，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素TXA2相反。二者的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位胶原**处，血小板激活释放TXA2，促进血小板聚集和血小板栓的形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集。
任何原因引起的TXA2和PGI2失衡或vWF合成的不足与缺陷，都将引起初期止血的异常。
　　（2）血小板的二期止血功能
　　初期止血形成的血栓很脆弱，二期止血加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。血小板在二期止血过程中的重要作用主要表现在：①血小板具有"内源性凝血因子"，包括血小板纤维蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ/ vWF、因子ⅩⅠ与因子ⅩⅢ等，这些因子在血小板活化时被释放，参与凝血过程；②血小板表面的促凝活性，在活化血小板的膜表面，在Ca2+的参与下，因子Xa与着床的Va结合形成了凝血酶原酶，凝血酶原也可通过Ca2+与膜磷脂结合。因此凝血酶原与凝血酶原酶浓度大大增加，使凝血酶原迅速转变成凝血酶；③胶原诱导的凝血活性，洗涤血小板与胶原温育可以纠正因子ⅩⅡ缺乏症患者的凝血缺陷。血小板的这种促凝活性与膜结合的血小板因子ⅩⅠ相关；④接触产物生成活性，血小板可能通过其表面负电荷，使因子ⅩⅡ容易被激肽释放酶水解活化，这称为接触产物生成活性。

　　（三）凝血过程
　　血液凝固是一系列蛋白质水解活化的连锁反应,一般可分为凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白生成三个阶段。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶（Ka）、高分子激肽原（HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。凝血过程需要磷脂表面的存在，在凝血过程中只有几种凝血因子能与磷脂表面相互作用。一种磷脂表面是血小板激活后暴露的血小板因子Ⅲ (PF3) 或称血小板磷脂，在血管内血小板磷脂表面上进行的凝血通路叫内源性凝血通路。另一种磷脂来源是从损伤细胞膜上释放出来的，称组织因子（TF）或凝血激酶，在此磷脂表面上进行凝血通路叫外源性凝血通路。各种抗凝药物如肝素,即作用于凝血过程的不同环节而发挥作用。
　　（四）抗凝和纤溶机制
　　在生理情况下，一定有少量凝血因子被激活、血小板被活化和血管内皮受损等现象发生，但是由于肌体内同时存在有抗凝功能和纤溶系统与凝血系统处于动态平衡，从而保持血流通畅。
　　1、 抗凝机制
　　抗凝功能可分为细胞和抗凝因子两部分。
　　细胞抗凝，首先，正常的内皮细胞即具有抗血栓功能。内皮完整时细胞形成强阴离子湿性表面，同时分泌ADP酶、PGI2或局部抗凝物质（蛋白C－蛋白S系统）等，减少血小板粘附和聚集。其次，网状内皮系统细胞可以清除进入血循环的促凝物质。实验证明当给动物注射凝血酶时，若先给以墨汁封闭网状内皮系统则动物发生DIC，否则不发生DIC，说明网状内皮系统细胞具有"抗凝"作用。
抗凝因子，在血液抗凝功能中发挥更为重要的作用，主要有三个体系：抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ〕、蛋白C系统和组织因子途径抑制物。
　　抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ〕，ATⅢ是一种α2－球蛋白，丝氨酸蛋白酶抑制物。是血浆内生理性抑制物中最重要的抗凝物质，对凝血酶的抑制80%要靠它来实现。先天性AT-Ⅲ缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一。获得性AT-Ⅲ缺乏一般因合成障碍（如肝功受损）或消耗过度（DIC、脓毒血症、深静脉栓塞等）所致。肝素存在时，则AT-Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍，可明显加强AT-Ⅲ对凝血酶的灭活。若去掉血浆中的AT-Ⅲ，则肝素几乎不起作用。
　　蛋白C系统，蛋白C受凝血酶激活成为活化蛋白C（APC），APC通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ而发挥抗凝功效，此外它还可阻止因子Xa与血小板的结合并能促进纤溶酶原激活。蛋白C受凝血酶激活时必需有一种辅因子，即血栓调节蛋白（TM），它的存在可使凝血酶激活蛋白C的能力提高产量1000倍以上，这一过程还需Ca2+参与。蛋白C系统的另一成员是蛋白S（PS），缺乏PS血浆中，APC抗凝活性明显降低。这一系统还有一负调因子-蛋白C抑制物（PCI），它通过鉴定1：1形成复合物而灭活APC。
  组织因子途径抑制物，是组织因子（TF）凝血机制的主要拮抗物质，除抑制Ⅹa及TF/Ⅶa外，还能抑制胰蛋白酶，对纤溶酶及糜蛋白酶也有轻微抑制，但不抑制凝血酶、活化蛋白C、t-PA等。
　　2、纤溶机制
　　在凝血过程中也同时激活纤溶系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶能将沉积的纤维蛋白溶解。纤溶系统与凝血系统相对平衡，并参与组织修复等多种功能。
  纤维蛋白溶解系统主要由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活物及激活抑制物组成。纤溶酶原主要被组织或血浆的纤溶酶原激活物激活而成为纤溶酶，纤溶酶原激活物是与细胞膜有关的丝氨酸蛋白酶,一般分为尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）和组织型纤溶酶原激活物（t-PA）,此外还有链激酶。其中最重要的是 t-PA,它是一种存 在于血管内皮细胞及其它组织的精氨酸特异性的丝氨酸蛋白酶,与纤维蛋白有很强的亲和力。
  纤溶酶原激活物吸附于血纤维凝块上，激活与纤维蛋白原结合的纤溶酶原，并能防止被纤溶酶原激活抑制物（PAI）迅速灭活。PAI能特异性地抑制纤溶酶原激活物,PAI的增高可见于缺血性心脏病手术后，有研究提示冠脉痉挛和心肌缺血与纤溶活性受损和PAI升高有关。
　　纤溶酶将纤维蛋白或纤维蛋白原肽链上各部位的赖氨酸－精氨酸键逐步水解，分割成可溶性小肽，即D－二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP），是临床检查纤溶活性的重要指标。FDP通过抑制凝血酶与纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白形成减少。此外纤溶酶原还激活XII，也影响激肽释放酶、激肽和补体系统。
　　另外,血浆中还存在一些纤溶酶的抑制物,如α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白等,通过直接抑制纤溶酶达到抑制纤溶作用,防止广泛和无法控制的纤溶发生。
　　正常情况下,FDP的半衰期为9小时,由网状内皮系统吞噬,在肝脏代谢,通过肾脏排出体外。纤维蛋白溶解药如链激酶、尿激酶可直接或间接的作用于纤溶系统某些环节，最终通过裂解纤溶酶原的精氨酸-缬氨酸链形成纤溶酶而发挥作用。

　　二、体外循环与止凝血功能紊乱
　　体外循环并发出血的原因较复杂，但主要与血小板、凝血因子和纤溶系统的异常改变有关。 血小板的功能异常和纤溶系统的激活是出血的重要因素。据报道,心脏外科大约有10%～20%的病人是由于凝血方面的原因,需要输注血液制品,3%的病人需要重新手术止血。一般把术后3小时或更短时间，引流量大于200～300ml/h视作术后出血，持续出血50～100ml/h就应该进一步检查。
　　（一）外科创伤及止血：围术期出血须检查凝血实验如凝血酶原时间（PT）和激活部分凝血活酶时间(aPTT)等辅助诊断。如果术后第1小时引流量大于300ml,第2小时引流量超过150～250ml,几乎所有病人均需要外科止血。围术期出血必须针对病因治疗,正如血友病患者的出血只有通过提高因子Ⅷ水平,才能完全止血。同样,动脉结扎线滑脱,只有手术重新止血才行。应综合考虑,正确作出判断和恰当处理。尽管创伤和外科手术期间血浆纤溶活性升高,术中凝血因子消耗增加,但手术后由于纤溶活性"关闭",尤其是PAI的急剧增加,加上应用了某些止血药物, 术后2～3天可出现继发性高凝状态,可能导致血栓形成,应引起足够重视。
　　（二）血小板数量减少
　　在心脏手术时，体外循环一开始，血小板就可降至正常水平的30%-50%，转流停止时一般维持在（80-90）×109/L以下。一般情况下，血小板在术后数小时内呈回升趋势，但在数后第一天可再度下降，术后5-7天基本恢复正常；少数病人甚至可超过术前水平，以后再逐渐恢复正常。体外循环后，血小板数的减少与体外循环的时间呈反比，而出血量则与体外循环时间呈正比。
　　体外循环中物理因素和生化因素是引起血小板减少的主要原因。物理因素包括：人工心肺机及其管道等非生物材料表面对血小板的粘附、聚集所致血小板的消耗和机械性破坏，其中膜式氧合器对血小板影响较小，而鼓泡式氧合器可使血小板数量减少30%-80%；心内负压吸引的剪切应力对血小板的激活所致消耗。生化因素包括：含血小板数量低的库血的输入和血液稀释；转流时，氧气泡对血液补体和凝血系统的激活引起血小板消耗；鱼精蛋白中和肝素形成复合物可使血小板发生消耗性聚集而减少。
　　异常出血且血小板数量小于60,000/mm3或出血时间>22min时，可考虑输入血小板。

老*

不错,好,顶:lol: