1例长期血尿的42岁女性病人(精品病历)

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1例长期血尿的42岁女性病人

Case 40-2004：A 42-year-Old Woman with long-Standing Hematuria


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David J.R. Steele, M.D., and Paul J. Michaels, M.D.

病例报告

　　1例42岁的女性病人因评估长期镜下血尿而到肾病科门诊就诊。

　　该病人于14年前一次膀胱炎发作时检出了镜下血尿。此后，病人每年都有几次膀胱炎发作，但在接受治疗和感染消失后，血尿一直持续存在。尿液检查显示，红细胞数通常为每高倍视野10～20个，偶尔也高于100个，并且有微量～1+)的蛋白尿。在初步诊断血尿时进行的静脉肾盂造影检查报告，病人有尿道狭窄。在当前这次评估前10年，泌尿科医师曾给病人每天使用呋喃妥因治疗，以预防泌尿道感染反复发作。病人由于持续存在镜下血尿，因而接受了肾脏超声检查，结果显示，肾脏大小正常，没有肾积水，也无肾结石证据。尿液的细胞学检查显示没有肿瘤细胞。

　　那一年的后期，病人有了第1次妊娠，该妊娠并发了妊娠期糖尿病(该病通过饮食控制得到控制)和先兆子痫(血压为150/95 mmHg)。病人接受了引产，分娩时未发生并发症。3年后，病人有了第2次妊娠，没有出现并发症。在第2次分娩后9个月，病人出现轻度高血压。在后来的3年中，病人的收缩压范围是120～144 mmHg，舒张压范围是70～96 mmHg。病人持续存在血尿和间歇性蛋白尿。病人接受了另一次肾脏超声检查，结果显示，右肾长9.3 cm，左肾长9.4 cm，没有肾积水。膀胱在排尿后没有残留尿。对病人申请了1次肾病科会诊。

　　病人原籍菲律宾，在26岁时移居到美国。病人的职业是护士。在病人到肾病科门诊就诊时，膀胱炎已经有3年未曾发作。病人在13岁时因甲状腺肿大而施行了甲状腺切除术，术后接受左甲状腺素每天0.125 mg治疗。病人的父亲患有高血压，72岁时死于卒中。病人的母亲还生存，患有糖尿病。病人有1名哥哥在46岁时于透析期间因肾功能衰竭而死亡，据报告，该肾功能衰竭由使用镇痛剂治疗慢性痛风所致。病人报告，2名姐妹都患有血尿；其中1名患有高血压，另1名有甲状腺肿大史。病人的2名女儿都身体健康。

　　体检显示，病人体重为57.2 kg(126 lb)，血压为138/88 mmHg，脉率为72次/分。除了甲状腺手术瘢痕外，其他体检结果均正常。全血计数、血糖、电解质水平、肾功能、血清免疫球蛋白水平、蛋白电泳、冷球蛋白、补体、抗核抗体、类风湿因子和尿本周蛋白的检测结果都正常。血清学检查显示，乙型肝炎抗体阳性、乙型肝炎抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。尿液分析显示，红细胞为每高倍视野20～50个，尿蛋白为(+)。尿液沉渣的显微镜检查显示，有异形红细胞和2个被认为是红细胞的细胞管型。病人接受了赖诺普利每天5 mg的治疗。24小时集尿的尿量为1600 ml，含有1152 mg肌酐和160 mg蛋白。5周和8周后的随访检查显示，血压分别为100/60和110/60 mmHg。

　　病人接受了一次诊断性检查。

鉴别诊断

　　David J.R. Steele医师：该病人因长期镜下血尿、低度蛋白尿、轻度高血压史、肾功能正常和肾病家族史而到我这里就诊。镜下血尿通常定义为离心尿标本中每高倍视野红细胞数高于1～3个。镜下血尿有大量不同诊断。在无蛋白尿的血尿病人中，大约10%的病例由肾小球病变所致，其余病例由泌尿道因素所致，虽然有关该比例的估计值各不相同。许多病例，尽管接受了广泛的检查，但仍然未找出血尿原因1，2。

　　镜下血尿的非肾小球性原因

　　累及肾脏和泌尿道的非肾小球性镜下血尿原因包括肾脏、[根据相关法规进行屏蔽]系统、输尿管和膀胱的肿瘤；肾结石；囊性疾病；肾**坏死；高钙尿；高尿酸尿；镰状细胞病。本例病人的泌尿系统检查包括：静脉肾盂造影检查正常；肾脏超声影像学检查显示，肾脏外形正常，无肾脏实性肿块病变证据；尿液细胞学检查正常。未对病人进行膀胱镜检查，因为病人没有发生膀胱癌的危险因素。未对该病人进行有或没有造影剂增强的螺旋计算机化体层摄影(CT)成像检查，这种检查是当前诊断肾结石或上泌尿道隐性癌的首选成像检查方法，也是比超声检查更敏感的方法。

　　该病人最初评估的关键点是病人尿液沉渣的显微镜检查结果。尿液沉渣中存在异形红细胞和红细胞管形。这些结果有助于我们区分血尿是源于肾小球还是非肾小球。异形红细胞或棘红细胞是穿越有病肾小球基底膜时发生了微创伤的红细胞；这种创伤引起红细胞的结构改变，包括红细胞双凹面和膜性气泡外形的消失。采用相差显微镜检查离心尿沉渣，能最容易地观察到异形红细胞(图1A和1B)。



　　有关异形红细胞本身在无红细胞管型情况下作为肾小球疾病预测指标的可靠性尚存在争论3，4。但是，异形红细胞加上红细胞管型被认为可准确诊断肾小球源性血尿；如果存在蛋白，则该诊断可能更可靠。在本讨论病例中，蛋白尿的水平低于通常被认为有临床意义的水平(24小时集尿的蛋白定量为300 mg或蛋白/肌酐比值为0.3)。无论如何，综合所有检查结果，提示为肾小球源性血尿。

　　镜下血尿的肾小球原因

　　一旦确定血尿来源于肾小球，则鉴别诊断可缩窄到有限的几种病变(表1)。本例病人患局灶性肾小球肾炎的可能性很小，原因是这例病人有长期血尿、极轻微的蛋白尿、肾功能持续正常和血清学系列检查阴性。病人的临床表现不符合胶原性血管病、抗肾小球基底膜病或血管炎。乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体的检查结果均阴性。病人缺乏有临床意义的蛋白尿和高血压，这种情况下的长期自然史不符合链球菌感染后的肾小球肾炎。



　　肾病家族史提示了遗传性肾病的可能性。病人有2名患有血尿而肾功能明显正常的姐妹；1名据说患有高血压(虽然我们没有获得详细资料)。另外，病人的哥哥在年轻时死于终末期肾病，其肾病原因据说是由用于治疗痛风的镇痛药所致。我们有这种不良事件的不完整记录，但我们还要考虑到其他的诊断，包括病人的哥哥患遗传性肾病的可能性。伴有血尿的遗传性肾病包括Alport综合征(遗传性肾炎)、薄基底膜肾病、多囊肾、Fabry病、指甲髌骨综合征以及可能发生在一些家系中的IgA肾病。

　　IgA肾病

　　IgA肾病是镜下血尿的常见原因之一5。该病由肾小球系膜IgA沉积所致。

　　虽然一些病人有IgA水平升高，但并非所有病人均如此；单纯IgA水平升高不足以产生该病。IgA1的半乳糖苷化缺陷可能起作用。患有IgA肾病的病人可能表现为血尿(伴或不伴有蛋白尿)、高血压和血清肌酐水平升高。该病的自然史在各病人之间各不相同，一些病人只患有血尿而肾功能稳定，而另一些病人发生终末期肾病(在报告的研究中，发生率介于15%～40%之间)。尚无任何指标可以预测仅表现为轻微泌尿系统异常的病人是否发生疾病进展6。一部分IgA肾病病人可能患有遗传性疾病。研究已经显示，IgA肾病以显性遗传方式与染色体6q22-23连锁7。

　　Alport综合征

　　Alport综合征是一种由Ⅳ型胶原α5链编码基因缺陷所致的罕见遗传性肾病。大多数病例为X连锁性疾病；5%的病例发生常染色体隐性遗传，极少数家系发生常染色体显性遗传。该病的最早征象是镜下血尿，偶尔为肉眼血尿。Alport综合征主要发生于男性，受累男性病人通常有血尿、蛋白尿(尿蛋白排出量<1～2 g/d)、进行性肾功能衰竭和感觉神经性耳聋。该病有时伴有圆锥型前晶状体囊、视网膜病和平滑肌肉瘤。大约55%的病人发生耳聋。尿沉渣可能含有异形红细胞和红细胞管型。Alport综合征患者缺乏一种肾小球基底膜成分，并在肾移植后可能发生抗肾小球基底膜肾小球肾炎。该病的临床表现形式多种多样，可能反映了胶原遗传病的复杂性8，9。

　　在Alport综合征家族中，杂合子态女性可能会发生不伴有其他肾病表现的间歇性或持续性镜下血尿；10%的杂合子态女性病人没有血尿。蛋白尿不常见，高血压也如此。受累女孩和妇女的预后通常很好，但一些女病人也发生终末期肾病。在这些病例中，儿童期肉眼血尿、肾病范围的蛋白尿和肾小球基底膜增厚(通过电子显微镜检查确定)与进行性肾炎相关。听力丧失和圆锥形晶状体，虽然很罕见，但也与杂合子态女性病人的不良转归相关。妊娠对病变轻微病人的肾功能似乎没有不良影响，但可能加速疾病严重病人的肾功能减退。

　　薄基底膜肾病

　　薄基底膜肾病也称为良性家族性血尿或薄基底膜病，在该病中，肾小球基底膜普遍变薄至正常厚度的一半。许多病例以常染色体显性遗传方式遗传，如同Alport综合征，也由Ⅳ型胶原基因突变所致，在本讨论病例中为α3和α4链。发病的女性/男性比是1.6。该病的患病率无法准确估计，因为肾病医师不太愿意对单纯血尿病人进行肾脏活检，但在普通人群中，薄基底膜肾病的患病率可能为1%10。病人的表现有血尿；可能有蛋白尿，虽然每天的尿蛋白排出量通常<500 mg，罕见高血压。没有肾外表现。罕见发生肾功能衰竭，但经常伴有其他肾小球肾炎，其原因不明。根据报告，至少5%的病人发生局灶性阶段性肾小球硬化。IgA肾病可能与薄基底膜肾病一起发生，其发生率可能高于单纯几率因素11。诊断基于血尿连同肾脏活检的特征性改变，以及多个无终末期肾病史的家族成员的血尿表现。治疗为非特异性，包括控制高血压、使用血管紧张素转换酶抑制剂(如果有蛋白尿或高血压)和适当限制饮食蛋白10，12。

　　Alport综合征和薄基底膜肾病的鉴别诊断

　　薄基底膜肾病与Alport综合征之间的鉴别不是都很容易。只要有可能，就要区分这两种疾病，因为这两种疾病的预后不同，并且Alport综合征女性携带者的后代可能会受累。由于听力丧失、圆锥形晶状体和视网膜病只见于不到10%的Alport综合征女性携带者，因此，在那些以血尿为其唯一临床异常的女性病人中，很难仅根据临床背景对薄基底膜肾病与Alport综合征做出鉴别13，14。

　　家族史可能有用。不伴肾功能衰竭的血尿家族史支持薄基底膜肾病的诊断。如果家族成员的肾功能衰竭性质不详，则有关听力丧失或眼部疾病的资料可能有用。对于本讨论病例，其患有终末期肾病的哥哥没有这两个方面的病史。但是，缺乏听力丧失或视力异常并不能排除这位哥哥发生终末期肾病的原因是Alport综合征，因为并不是所有病例都存在肾外异常。对于有疑问的病例，肾脏活检可能有帮助10，12，15-17。

　　肾脏活检的作用

　　不常规推荐肾脏活检来评估单纯镜下血尿的病人，除非有证据显示病人出现了有临床意义的蛋白尿或肾功能进行性恶化。在本杂志刊登的一篇有关镜下血尿的综述中，Cohen和Brown18不建议对单纯肾小球源性镜下血尿病人进行肾脏活检，因为现有资料提示，明确疾病类型对治疗或转归的影响并无任何差异。肾脏活检的并发症并不多见，但不能被忽视。在接受活检的病人中，大出血发生率为1%～2%，死亡率大约为0.1%。我们认为，在大多数单纯血尿而病程为良性的病人中，没有组织学诊断也是允许的。但是，对于本讨论病例，我倾向于进行一次肾脏活检，因为，我们对病史复杂的病人越来越感到担心，另外，考虑到病人有明显的家族史，我们希望明确病人的基础诊断。我们希望能获得预后资料，这样可以让病人及其家族感到放心，并可避免对病人进行其他检查。

　　Nelson Goes医师(肾病科)：病人来自菲律宾的情况是否改变了对病人的诊断评估？是否存在任何可能引起慢性血尿的热带病？

　　Steele医师：在热带地区，血吸虫病的发生率很高，该病在一些病人中可能表现为下泌尿道出血。在病情符合的情况下，肯定应该考虑该问题。

DAVID J.R. STEELE医师的诊断

　　薄基底膜肾病或X连锁Alport综合征或IgA肾病。

病理诊断

　　Paul J. Michaels医师：诊断性检查是经皮肾活检。在光学显微镜检查时，除了局灶性、轻微肾小球系膜细胞增多外，肾小球表现正常(图2A)。肾间质、肾小管和血管都正常。肾小球免疫荧光染色显示有IgA和白蛋白的少量阶段性线性染色。在肾小球系膜中只观察到IgA和IgM的非常局灶性的微量颗粒状染色，排除了IgA肾病的诊断。电子显微镜检查显示了弥漫性薄肾小球基底膜(图2B)。一些阶段变厚，呈扇贝形，并含有高电子密度颗粒(“微粒”)，但未观察到明显板层(图2C)。超微结构形态测定分析显示，谐波平均(±标准差)肾小球基底膜厚度为(219±20)nm，范围是121～328 nm。在女性中，根据这种方法测定的正常肾小球基底膜厚度为(326±45)nm。



　　这些组织学、免疫荧光和超微结构的检查结果同时符合薄基底膜肾病或X连锁Alport综合征携带状态的诊断(表2)。在薄基底膜肾小球肾病病人的肾脏中，薄肾小球毛细血管基底膜是仅有的病理学异常19。但是，薄肾小球基底膜也见于Alport综合征，并可能也是早期Alport综合征和X连锁Alport综合征女性携带者的唯一表现。但是，在X连锁Alport综合征的携带者中，可能还存在基底膜断裂和增厚的区域，该表现随疾病持续时间延长而加重；薄基底膜肾病观察不到这些异常区域。在本讨论病例中，存在广泛薄基底膜，连同局灶性膜增厚、扇贝形改变和微粒，这些表现表明，病人是1例X连锁Alport综合征的携带者。然而，虽然可因此排除典型的Alport综合征，但单纯病理学结果尚不足以明确区分薄基底膜肾病与Alport突变杂合子。



　　在X连锁和常染色体隐性或显性遗传Alport综合征中以及薄基底膜肾病中观察到的引起表型异常的基因突变特征已经得到确定(表3)20，21。这些发现已经使病理科医师能够采用辅助诊断技术来缩小薄肾小球基底膜病人的鉴别诊断范围。这3种临床疾病在Ⅳ型胶原(COL4)的α链上具有相同异常，尤其是α3、α4和α5链，这些链形成了见于肾小球基底膜的三重螺旋原聚体(图3)8。X连锁的Alport综合征通常由Ⅳ型胶原的α5链(COL4A5)突变引起20。相反，常染色体遗传Alport综合征，既可以隐性遗传方式也可以显性遗传方式遗传，是Ⅳ型胶原的α3亚单位(COL4A3)或α4亚单位(COL4A4)编码基因存在缺陷的结果21。



　　薄基底膜肾病中观察到的突变也通常同时累及Ⅳ型胶原的α3链和α4链，表明常染色体遗传的Alport综合征与薄基底膜肾病可能代表了同一病程中的不同方面22。因此，一些患有薄基底膜肾病的病人可能仅有单拷贝的Ⅳ型胶原α3链或α4链的突变基因，当这些突变基因表现为纯合子型时，可导致常染色体隐性遗传Alport综合征。这些相同基因的不同突变偶尔可导致不太常见的常染色体显性遗传的Alport综合征。



　　Alport综合征中的突变导致了肾小球基底膜既有α3胶原又有α5胶原的阶段性减少；这种缺陷可以通过采用抗这些蛋白的抗体进行免疫荧光染色而检出。相反，薄基底膜肾病中α3链的突变不产生这种形式的改变。肾小球中Ⅳ型胶原α5链染色的阶段性缺失提示为X连锁Alport综合征的携带状态。但是，染色正常并不能肯定地排除诊断23。其他诊断性检查手段包括皮肤活检标本的Ⅳ型胶原α5链的免疫荧光染色。女性病人中的间断性染色提示为X连锁Alport综合征的携带状态，而线性染色则提示为薄基底膜肾病诊断24。最后，可进行Ⅳ型胶原α5链基因测序，以证实或排除X连锁Alport综合征，因为在薄基底膜肾病的病人中，该基因通常不受累。

　　在本讨论病例中，采用抗Ⅳ型胶原α3链和α5链的抗体对肾脏活检标本进行染色检查显示，与对照肾小球相比，病人肾小球基底膜上这两种蛋白的正常线性染色都呈阶段性减少(图4A和4B)。Ⅳ型胶原α3链和α5链染色的这种阶段性减少进一步提示为X连锁Alport综合征的携带状态。



　　Steele医师：病人自接受评估以来每年都接受随访1次。在诊断性活检后2年，病人健康状态一直良好，没有出现进行性肾病的证据。病人持续接受降压药物治疗，一直有镜下血尿和稳定的轻微蛋白尿。病人报告，其女儿已经接受了检查，没有血尿。病人继续接受有关诊断和其他家庭成员是否受累的评价。

　　Lynn D. Cornell医师(病理科)：在将来，如果遇到有如本讨论病例这样的病人，你是否会考虑进行皮肤活检而不是肾脏活检？

　　Steele医师：皮肤活检是一种创伤性远远少于肾脏活检的检查，因此是一种更理想的替代检查。如果临床病理学研究显示，该检查可以可靠地区分Alport综合征与薄基底膜肾病，那么该检查将是一个良好的替代检查。

　　Michaels医师：当IgA肾病是鉴别诊断之一时(这种情况经常发生)，则肾脏活检仍然很重要。

解剖诊断

　　肾病伴肾小球基底膜变薄和局灶性破坏，Ⅳ型胶原α3链和α5链减少，符合X连锁Alport综合征携带状态。(N Engl J Med 2004；351：2851-9. December 30, 2004. )(谭浩 译)

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