重症肌无力

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重症肌无力

概述
    重症肌无力是一种神经肌肉接头传递功能障碍性自身免疫病，以全身或局部骨骼肌软弱无力，反复收缩迅速产生疲劳，休息后可部分恢复为临床特征，偶尔累及心肌与平滑肌。在成年人，发病率约为1／20000。在发病过程中如果出现呼吸肌麻痹，导致严重呼吸困难，称之为重症肌无力危象，是需要紧急抢救的一种重危状态。
    重症肌无力于1672年首先由Thoma Willis报道。1960年Simpson提出了自身免疫的病理机制学说，但直到目前，有些问题仍未完全阐明。近年的研究发现，重症肌无力主要是神经肌肉接头的突触后膜功能性乙酰胆碱受体数量减少，大约减少70％～89％。在生理情况下，神经肌肉接头的正常传导功能仅需要25％～30％的乙酰胆碱受体起作用，其余70％～75％作为“安全储备”存在。重症肌无力患者不仅起作用的功能性乙酰胆碱受体数量减少，而且“安全储备”也下降，所以乙酰胆碱受体总量是不足的。导致这种突触后膜功能紊乱的原因可能为功能性阻滞，也可能是受体退化率增加或补体介导的分解加快，还有一种可能就是乙酰胆碱受体合成减少。当前认为，上述四种可能均与自身的乙酰胆碱受体抗体有关，因为在85％～90％的重症肌无力患者，血浆中存在这种抗体，用血浆置换法清除这些抗体也可以使病情缓解。不过抗体滴定水平与重症肌无力的严重程度并不一致。何以引发和维持这种自身免疫应答过程，当前尚不清楚。临床发现70％的病例中胸腺增生，并出现淋巴细胞生发中心，另15％的患者有胸腺
瘤。胸腺中肌样上皮细胞表面的乙酰胆碱受体在特定的遗传素质影响和胚胎期病毒感染下，可能使T免疫细胞增生，并产生某些细胞因子，促使细胞产生乙酰胆碱受体抗体。在补体激活和参与下，致敏乙酰胆碱受体，破坏突触后膜。抗个体基因抗体可能参与调节其免疫应答。还有人认为，免疫调节缺陷也可以是一种原因，并可能有遗传因素参加。电镜显示，重症肌无力病人的突触间隙变宽，突触后膜的皱褶变浅减少，提示突触后膜的面积和乙酰胆碱受体数目下降。受累肌肉肌纤维间的小血管周围可见淋巴细胞浸润，肌纤维可有散在灶性坏死及萎缩。
诊断要点
    一、病史
    多数隐匿发病，少数病例有家族遗传史和反复发作史。当感染、过度疲劳、精神**、妊娠或使用某些药物等情况时可促使病情加剧，甚至诱发危象。有些病人常常伴有其他自身免疫性病史，如甲状腺功能低下或亢进、甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
    二、临床表现
    （一）症状及体征
    典型的重症肌无力患者主要表现为受累骨骼肌稍微运动后便感疲乏无力，短暂休息即可部分恢复。检查时，肌肉有不同程度的无力及反复收缩后无力加重，但腱反射一般正常。通常症状晨轻晚重，亦可多变。受累肌肉常从一组开始，逐渐涉及其他。90％以上眼肌受累并为早期或唯一症状，表现出眼睑下垂或闭目不紧，也可呈现斜视、复视。病情进一步发展时依次累及延髓肌（面肌、软腭、咽喉）、颈部肌、肩胛带肌、上肢肌、躯干肌和下肢肌，最后可全身受累。临床表现有声音嘶哑、失音、咀嚼和吞咽困难、流涎及头位不能保持正常，四肢无力，呼吸不畅等。当呼吸肌受累，出现无力或麻痹时，呈现呼吸困难或动力性呼吸衰竭，发展为重症肌无力危象。
    （二）各年龄组特点
    可发生在任何年龄，但10～35岁发病者最多。
    1．新生儿：一般为一过性重症肌无力，患儿的母亲都是重症肌无力患者，可能由于母体的抗乙酰胆碱受体抗体通过胎盘进入胎儿所致。一般讲，重症肌无力母亲分娩的新生儿有15％～20％患有这种一过性重症肌无力。患儿一出生即有症状，偶尔可延迟到出生后12～48小时才发生吮乳和吞咽障碍、呼吸困难、上眼睑下垂及面无表情。新生儿重症肌无力多于2～4周后自行缓解。经治疗病情减轻或缓解者复发的危险较小。
    2．幼儿：也叫先天性重症肌无力，可以于出生后即表现为不同程度的肌无力，但多数于出生后1～2年内发病。病情比较稳定，几乎不需要治疗，能长久存活，可能是一种先天性终板乙酰胆碱受体缺乏症，为常染色体隐性遗传。
    3．青少年：该类重症肌无力患者约州在10岁以前出现症状，24％左右于20岁以前发病，女性多于男性，一般为4：1。与成年人重症肌无力一样，遗传因素作用较小，以自身免疫机制为主导，常伴有胸腺增生，多数病程进展缓慢，经治疗易缓解也易复发。
    4．成人：女性占多数，50岁以下病人中女：男为2：1左右，50岁以上病人中无性别差异或男性略多。70％以上有胸腺增生，10％～15％有胸腺瘤，年轻者胸腺增生为主，年长者则胸腺瘤稍多。男性病人病程短，死亡率高，缓解和改善率均低于女性。
    （三）缓解与恶化
    重症肌无力减轻缓解与复发恶化的明显周期性是本病早期的重要特征。发病第一年，几乎眼外肌都受累，3／4的病人初期症状是眼睑下垂或复视。病后1～3年，病情达高峰，其中14％的病人局限于眼肌无力，86％发展为全身肌肉无力。咽喉肌肉受累可导致语音障碍和吞咽困难，同时可以并发四肢和躯干肌肉无力，但不一定对称。病变达高峰时，绝大部分仍继续缓慢进展，但少有恶性发作，也就是说周期性变化有所减轻。影响重症肌无力预后的因素有：①神经肌肉传导的安全界限。②乙酰胆碱受体快速合成，补偿受体缺陷的能力。③不同肌肉乙酰胆碱受体分子的差异，并可能因病人而异。
    三、临床试验
    （一）疲劳试验
    让患者进行受累肌肉的持续或快速重复收缩（如睁闭眼、举臂等动作），如果连续数十次或持续数十秒钟即出现短暂无力或肌无力加重，休息后又可恢复，称之为阳性，是重症肌无力的典型体征。
    （二）抗胆碱酯酶药物试验
    肌肉注射甲基硫酸新斯的明0.5～1.0mg，15～30分钟后、肌无力症状明显好转。也可静脉注射腾喜龙2～10mg（稀释成10ml，30～60秒注完），数分钟内肌无力显著改善。这些反应均称之为阳性，都是重症肌无力的典型表现。
    四、辅助检查
    （一）感应电**
    用感应电**受累肌肉，其收缩逐渐减弱，最后消失，休息后可以恢复，此乃称之为肌无力反应阳性。
   （二）肌电图
    连续短促电**受累肌肉的神经，同时记录肌肉的动作电位，每秒钟10次以下的低频率和每秒钟10次的高频率电**均可使动作电位振幅递减10％以上，称之为肌电图递减反应阳性。
    （三）其他
    多数患者血清抗乙酰胆碱受体抗体滴定呈阳性反应；血液中C 补体增多；乙酰胆碱受体蛋白反应增高；2/3病例血IgG增加；少数病人抗核抗体阳性；周围血淋巴细胞对植物血凝素
（pHA）**反应正常。
    （四）胸部X线
    CT或MRI检查，部分病人显示胸腺增生或有胸腺瘤征象。
    五、临床分型
    Ⅰ型：病变仅限于眼肌，占发病人数的30％左右，多见于儿童，以眼外肌障碍为主，呈现复视和斜视。提上睑肌常受影响，表现为眼睑下垂，晨起眼裂较大，午后或傍晚睑垂明显，眼轮匝肌受累时，病人常闭目不紧。
    Ⅱ型：病变累及全身肌群，约占发病人数的50％。ⅡA型：指仅有轻度全身症状者。ⅡB型：指全身症状较重且涉及延髓所支配的肌群病人。
    Ⅲ型：发病急而严重，也叫暴发型，约占发病人数的10％，发病数周或数月即出现严重的延髓肌群受累现象，表现为吞咽困难，说话带鼻音，重者出现呼吸窘迫，不积极恰当处理，病人在数月至年内丧失。
    Ⅳ型：也叫晚期严重全身型，占发病人数的10％左右，起病缓慢，可以由Ⅰ、Ⅱ型发展而来，病程后期出现严重的延髓肌群明显受累和全身无力。
    六、重症肌无力危象的分类
    （一）肌无力危象
    可由于疾病发展或恶性发作引起，也可以因治疗药物（如新斯的明）用量相对不足所致，感冒、手术、分娩、使用麻醉性镇静药物和抗胆碱酯酶药减量等可以诱发，临床表现为呼吸微弱，发绀，烦躁，吞咽和咳痰困难，语音低微，甚至不能出声，重则呼吸停止，可反复发作。
    （二）胆碱能危象
    可能为抗胆碱酯酶药用量过大，致使突触后膜产生去极化阻滞。临床表现除呼吸困难等症状外，尚有乙酰胆碱蓄积过多的表现。如毒蕈碱样中毒症状，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、呼吸道分泌物增多、心律减慢等；烟碱样中毒症状，包括肌肉震颤、痉挛和紧缩感，还有焦虑、失眠、精神错乱、意识不清、抽搐、昏迷等中枢神经系统症状。
    （三）反拗性危象
    主要见于严重全身性肌无力患者。多数在抗胆碱酯酶药治疗过程中，因全身情况改变，如上呼吸道感染、分娩或手术等，患者突然对该药物不起反应，停药和加大药量均不能改善重症肌无力危象的症状，可能与长期大剂量使用抗胆碱酯酶药有关。
诊断标准
    1 有典型的病史和临床症状、体征。
    2 神经系统检查无阳性发现，尤其初查时正常。
    3 疲劳试验、抗胆碱酯酶药物试验均为阳性。
    4 感应电肌无力反应、肌电图递减反应均阳性。
    5 抗乙酰胆碱受体抗体滴定阳性。
    6 胸部X线检查有胸腺瘤或胸腺增生。
    1～4为必须具备条件，5～6为参考依据。
鉴别诊断
    一、肌无力综合征（Lambert－Eaton综合征，简称LES）
    是一种后天运动神经末梢性疾病。主要为神经末梢乙酰胆碱释放减少，可能也与自身免疫有关。有证据表明，致病性IgG抗体与突触前依赖电压的钙通道有交叉反应，从而影响乙酰胆碱释放。LES时小型终板电位常降低，但病态神经末梢乙酰胆碱含量和乙酰基转移酶活性都正常，说明乙酰胆碱的合成与封装正常，病变在于囊泡释放异常，乙酰胆碱释放明显减少，即显示神经肌肉病态。患者多为50～70岁的老人，男性所占比例较大。主诉仍为肢体肌肉无力和异常疲劳，但患肌的分布和疲劳现象与重症肌无力不同。LES的下肢肌无力比上肢严重，而颅神经支配的肌肉障碍比较轻微或不发生。患肌休息时肌力减退，短暂用力收缩后肌力增强，而持续收缩后，又呈病变性疲劳，有晨重晚轻的倾向。约1／2患者有自律胆碱能神经乙酸胆碱释放障碍。临床上有口干、眼干、汗液减少、眼睛调节障碍、尿路不畅、便秘。LES病人的肌电图呈渐增性反应，运动或强直**能改善肌力，而不降低肌力，LES肌肉强度较好，以上均与重症肌无力不同。LES病人用抗胆碱酯酶药无效，但用双氨哌利啶可增加介质释放，有效改善症状。LES中2／3患者并有癌肿，尤其小细胞肺癌常见，偶然并发于其他自身免疫性疾病（如红斑狼疮等）。LES的药物试验也可以阳性，但电**时，低频率使动作电位下降，而高频率反使动作电位升高。
    二、急性感染性多发性神经根炎（格林-巴利综合征）
    一般认为这也是一种自身免疫性疾病。主要病变在脊神经根和脊神经，也可累及颅神经，多数发病前有上呼吸道或胃肠道感染病史。临床症状大部分表现为肢体对称性下位神经元瘫痪，感觉也异常。脑脊液中出现蛋白细胞分离。查体腱反射减弱或消失，呈对称分布。严重者可引起呼吸肌麻痹、面瘫，甚至吞咽和发音困难，可以有自发性肌痛。另外，该病对抗胆碱酯酶药物试验呈阴性反应。能自行缓解，不反复，预后良好，这些均可与重症肌无力鉴别。
    三、周期性麻痹
    发病可能也与免疫有关。发作迅速，多在夜间、晨起发现肢体对称性瘫痪，先从下肢近端开始，后向下肢远端蔓延，也可向上肢扩展，甚至达颈部肌肉。很少累及颅神经支配的肌肉。个别累及呼吸肌或引起心律失常，危及生命。病初可有多汗、口干、少尿、便秘、肌肉发胀。查体为弛缓性瘫痪，腱反射减弱或消失。化验尿钾明显下降。心电图有ST－T和U波改变。这类病人以青年男性多见。过度进食碳水化合物、利尿、疲劳、受凉均可激发本病，短期可以痊愈。
    四、眼肌肌营养不良症
    先天性眼肌麻痹及功能性眼睑下垂均可与重症肌无力相混淆。以下几点有助于鉴别：①重症肌无力患者不存在肌肉萎缩。②重症肌无力病人的生理反射无明显减弱或消失，尤其初查时。③重症肌无力无感觉障碍。④重症肌无力时眼球各方向转动均受影响，瞳孔大小正常。
    五、进行性延髓麻痹
    该种病人咽反射消失，伸舌可以偏移，可有肌肉萎缩，但不存在咬肌无力和运动后加重，重症肌无力者相反，咽喉反射健全（尤其初查时），伸舌不偏，无咬肌、舌肌萎缩，有咬肌无力，易疲劳，休息后好转。
    六、多发性肌炎
    以下几方面有别于重症肌无力：①有肌肉萎缩。②有肌肉自发疼痛或压痛。③很少累及颅神经支配的肌肉。④激素治疗有效，但抗胆碱酯酶药无效。
    七、三种重症肌无力危象的鉴别
    可以通过下列方法加以区别：①腾喜龙试验 因20分钟后药效可以消失，所以是安全的。10mg腾喜龙用生理盐水稀释成10ml，先静注2ml，无不适再注8ml，30秒钟注完，数分钟后如肌无力先改善而后恶化为肌无力危象，症状加重者为胆碱能危象，无变化者为反拗性危象。②阿托品试验 以0.5～1mg阿托品静注，症状恶化为肌无力危象，好转为胆碱能危象。③肌电图检查 肌无力危象者动作电位明显减少，波幅降低；胆碱能危象者有大量密集动作电位；反拗性危象者在注射腾喜龙后肌电无明显变化。
治疗方法
    一、紧急处理
    当重症肌无力发生危象时，需要紧急处理。
    （一）维持和改善通气功能
    重症肌无力危象的呼吸困难是由于呼吸肌麻痹所致。没有合并感染等并发症时，主要为通气功能障碍，可借助于人工呼吸手段实施呼吸支持，例如可用人工呼吸机进行人工辅助或控制通气。轻者可用面罩法，重则气管内插管或气管切开。如果还有并发症，应该同时采取治疗并发症的措施。合并感染者应进行抗菌治疗。咳痰困难时，一方面气管切开吸痰，另一方面可用化痰药物等。
    （二）迅速使用有效的拮抗危象药物
    ①肌无力危象（抗胆碱酯酶药量不足）：可肌注甲基硫酸新斯的明1～2mg或静注0.5～3mg。根据病情每小时重复一次，日总量6mg。病情改善后，也可用1～2mg加入500ml液体持续静点。如有药物过量症状，可酌情肌注阿托品0.5mg。当吞咽功能恢复后可改作口服抗胆碱酯酶药。②胆碱能危象（抗胆碱酯酶药物过量）：立刻停用抗胆碱酯酶药物，同时肌注或静注阿托品0.5～2mg，15～30分钟重复一次。毒蕈碱样症状（瞳孔小，分泌物多，大汗，心律慢，血压低，肺水肿等）减轻后，减量或延长间隔给药时间，直到恢复，而后再重新调整抗胆碱酯酶药量。反拗性危象（抗胆碱酯酶药无效）停用一切抗胆碱酯酶药物至少三天，然后重新使用原来的治疗药物，药量从原剂量的1／2开始，同时并用肾上腺糖皮质激素。
    二、常规治疗
    没有发生重症肌无力危象或危象解除后的病人应进行一系列常规治疗。以下是常用药物。
    （一）抗胆碱酯酶药物
    可以抑制胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱增多，并使其同受体结合时间延长，有利于神经冲动的传递，从而改善症状。
    1. 溴化新斯的明：一般口服15～60mg／次，根据病情调整用药次数（4～6次／日）。通常用药后20～45分钟显效，维持2～3小时。吞咽困难时可用甲基硫酸新斯的明0.5～1.0mg皮下或肌肉注射，5～15分钟见效，可持续作用1小时左右。
    2．澳化吡啶斯的明：60～240mg／次口服，最多可达360mg／次，用药次数根据病情确定，一般3～5次／天（3～6小时一次），30～60分钟显效，作用时间比新斯的明长，可维持5小时，副作用轻，更适合于延髓肌和眼肌无力者。长效的替美斯潘，每片含吡啶斯的明180mg，作用持续时间延长2～2.5倍，适于夜间维持。
    3．美斯的明：也叫酶抑宁或阿伯农。一般口服5～15mg，3～4次／日。副作用少，但易蓄积中毒，对肩胛带与骨盆带的肌无力疗效较好，适用于对上述两药不能耐受者，尤其对溴离子过敏者。
    4. 腾喜龙：通常2mg静注，如果30秒钟内无变化，再注8mg，一般20～30秒钟起效，持续2～4分钟，适用于诊断试验或危象鉴别。
    5．氢溴酸加兰他敏：该药还有增加横纹肌对乙酰胆碱敏感性的作用。无明显毒性反应或不良影响，偶有过敏，疗效弱，很少单独使用。成人2.5～5mg／次，皮下或肌肉注射，1次／日，正式使用前要先注射1mg，如果无毒副反应，次日再正式应用。
    （二）免疫抑制剂
    1．肾上腺皮质激素：可能抑制胸腺的生发中心形成，改变淋巴细胞的免疫功能，阻止血清抗体产生，促进神经肌肉接头的乙酰胆碱释放，改善神经肌肉传导功能，对80％的病人有效。常用强的松45～80mg／日或**5～10mg／日，持续3～5个月，一般 12小时～30天显效。
    2．其他免疫抑制剂：有效率也达45％左右，可以单用或与肾上腺皮质激素合用，常用药有环磷酸胺，100～200mg，口服或入250ml液体静脉滴注，每日1次，10次为一疗程，总量可达4～6g；硫唑嘌呤5～50mg，口服，2～3次／日；环孢菌素，6mg／kg／日，口服；还可用氯甲喋呤、6-巯基嘌呤等。
    （三）血浆置换
    目的在于去除血液中抗乙酰胆碱受体的有害抗体，可使45％的病人明显缓解，一般每周1～3次，每次1～4L，4～8次为一疗程。作用可持续数日至数月（4天～12周）。可与免疫抑制剂合用以增强疗效。替换液常用白蛋白、血浆蛋白或其他成分如盐水等，也有试用高效价丙种球蛋白者，一般100～200mg／kg，加入生理盐水500ml静点，每周一次，共3～5次。
    （四）胸腺切除或放射治疗
    有胸腺瘤或胸腺增生者和10岁以下的非胸腺癌，保守治疗效差者，均可采用手术切除胸腺，以便缓解病情。有报道，切除胸腺可使96％的病人受益，46％的患者完全缓解，50％的患者无症状或合用其他治疗后改善。放疗可作为术后巩固疗效的一种手段实施。
    （五）辅助药物
    有些药物可增强胆碱酯酶抑制剂的疗效。
    ①**：25mg口服，2～3次／日，最好白天用。可加快心律，影响老年人排尿。②钾盐1g口服，3～4次／日。③三联液：即钾、葡萄糖和胰岛素，每天1000ml静点，10天一疗程，可恢复乙酰胆碱-胆碱酯酶系统功能。
    （六）预防和控制感染
    避免过度疲劳、外伤和精神创伤等诱因，尽量不使用安定制剂、抗精神病药、局麻和全麻药、肌松药、**类镇痛药及磺胺药等易诱发重症肌无力发作的药物，都是重要的预防措施。抗感染时注意不要选用有呼吸抑制作用的抗生素，也是治疗本病不可忽视的问题。

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