治疗性血浆转换临床应用新进展

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治疗性血浆置换临床应用最新进展
李永  综述
【摘要】  本文对治疗性血浆置换临床应用新进展作一综述。着重介绍对血小板减少性紫癜、Guillain-Barre 综合症、密勒－费雪综合症、重症肌无力、脓毒病、肉芽肿病这六种疾病临床应用新进展。
【关键字】  血浆置换：血小板减少性紫癜：密勒－费雪综合症：重症肌无力：
医疗技术的发展一般经历四个阶段：“理论设计”、“改进”、“采纳”和“落伍被淘汰”。 血浆置换技术（TPE）作为一种治疗技术，其发展历程也大致如此。在70 年代, 随着血细胞分离技术的发展完善, 血浆置换作为一种疾病治疗手段成为可能。血浆置换最初被应用于治疗抗肾小球基膜自身抗体病，目的在于降低血液循环系统内的自身抗体浓度。后来随着更多应用病例的报道，TPE 被广泛应用于多种疾病治疗，本综述简要介绍了近两年间有文献报道的血浆置换在临床应用上的最新进展[ 1 ]。
1  血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，血小板减少性紫癜及溶血性尿毒症( Hemolytic uremic syndrome, HUS) ，临床症状表现为发烧、微血管溶血性贫血、多种神经性病变症状, 以及多种肾脏功能不良症状。在TTP 情况下, 血浆置换是首选的治疗手段，可使该病症的死亡率由85% 降低至15%。Coppo 等人[ 4 ]总结了两组同等病状的TTP/HUS 患者，分别进行治疗性血浆置换（treatment plasma exchange，TPE)或大剂量输血治疗两种疗法以比较疗效。早先研究结果显示TPE疗法对比大剂量输血治疗或者更有优越性，或者没有大的区别[ 2 ]。在这些研究中, 随机接受大剂量输血治疗的患者比那些接受TPE疗法的患者接受更少量的血浆注入。最新研究发现，一种因子酶切蛋白酶（von Willebrand）在TTP/HUS 发病机理中起到至关重要的作用， 尤其 Coppo 等人寻求确定是否更大剂量血浆注入的输血疗**更有效[ 4 ] 。他们对在"高剂量"输血组中的十九名患者和在TPE组的18名患者的治疗效果进行了比较，血浆注入组患者平均每日接受27.5 mL/Kg 经可溶性变性剂处理的血浆，而TPE 组患者接受量为32 mL/Kg 。两组间注入血浆虽仍有差异，但在"高剂量"输血组患者接受的血浆注入量比先前报道的临床实验所用剂量都要高。该临床实验的实验参数包括, 症状缓解率、死亡率、复发率、限时血小板恢复、限时LDH正常化，及血液透析期, 结果显示在二个组之间没有明显意义上的不同。尽管可以得到类似于TPE的疗效，大剂量输血疗法中的大剂量输血可能导致严重或潜在的致死性，由此本文作者建议只有在无条件应用TPE疗法的情况下治疗TTP/HUS病人才应选择该方法。
   目前还没有完善的方法可以准确预测TPE疗**对哪些TTP/HUS病人产生疗效。Haas 等[ 5 ]和 Mori 等[ 6 ]的工作希望能确证某些参考因子，可以用来预测病人对TPE疗法的反应以便选择更好的疗法。Haas 等人的工作没有发现明显有参考价值的因子可以预测TPE疗法前后的变化，尽管他们发现接受TPE治疗前三天的LDH水平除以接受首次TPE治疗后的LDH水平所得值的高低可能是预测治疗效果的最好参考指标。Mori等人检测了27名非家族遗传性TTP/HUS患者体内的vWFCPase 酶活性以及体内含有抑制 vWFCPase酶活性的抑制因子的多少，作者发现那些酶活性严重缺乏的患者（小于等于正常值的３％）以及体内具有 vWFCPase 抑制因子的患者对TPE及免疫抑制结合治疗产生良性反应，而体内酶活性相对较高（正常值的２４－４８％）及不产生抑制因子的患者对治疗的反应就差。
2  Guillain-Barre 综合症  急性脱髓鞘并发症（Acute demyelinating polyneuropathy, AIDP）是由于自身抗体攻击外周神经髓鞘，从而导致急性的神经系统传导上行性麻痹及紊乱。尽管受此影响的患者有可能自行恢复，约７５％患者的会受持续的神经系统紊乱困扰，更有约５％的患者会死于相应的并发症。随机临床实验数据显示，TPE可以改善此类患者的症状，加快康复进程，Rapael 等人[7 ]总结了TPE对假置换或结合其它支持性疗法的随机及准随机临床实验结果[ 8 ]。数据显示TPE是首次并且是唯一一种已被证实和支持性疗法结合应用优于仅使用支持性疗法的方法。此外，作者还发现如果在病人发病７日内进行TPE ，疗效会更明显。美国血浆透析协会（American Society for Apheresis）将此类患者列为TPE治疗的类目I 适用症。
    Lyu [9]等人对在**四所医院里接受TPE或双过滤血浆去除术（doublefiltration plasma-         pheresis, DFPP）的102名Guillain-Barre 综合症患者的疗效和康复进行了跟踪调查。其中有39名患者接受TPE疗法，63名患者接受双过滤血浆去除治疗。临床数据显示接受TPE疗法的患者在较短时间内明显表现出症状改善。
3.  密勒－费雪综合症 （Miller Fisher syndrome）  密勒－费雪综合症是一种罕见的神经系统疾病，被认为是急性脱髓鞘并发症的衍生症。临床症状表现为共济失调，眼肌麻痹和无反射。患者血清中含有一种被称之为GQ1b的抗体，可能是病因。由此，两个研究小组应用TPE进行了治疗尝试。Kambara等人[ 11 ]分析了４例用TPE治疗的密勒－费雪综合症患者，他们的Th1/Th2细胞比值由接受治疗前的Th2显势向接受治疗后的Th1显势转变。在接受治疗后长达50天内患者的神经系统不再表现缺陷症状。Mori 等人[ 10 ]的研究涉及到50名患者，研究结果建议只有那些病状与AIDP重叠的密勒－费雪综合症患者接受血浆置换治疗才会有疗效。
4  重症肌无力 （Myasthenia gravis） 重症肌无力是一种自身免疫性疾病，临床症状表现为随意肌不受控制，病因是由于患者产生一种自身抗体，结合并封闭神经肌肉接头中的乙酰胆碱受体，促进受体更新及突触后膜上的补体固定（complement fixation)。美国血浆透析协会（American Society for Apheresis，ASFA）将此类患者列为TPE治疗的类目I 适用症[ 12 ]。
5  脓毒病（Sepsis )脓毒病是重症病人中常见的一种病症过程，而发生脓毒病休克病人具有很高的死亡率。已有许多有关应用TPE治疗脓毒病的报道。但目前在美国血浆透析协会的TPE治疗的类目中尚未列项。Ataman 等人[ 13 ]应用TPE治疗７位去甲肾上腺素不反应性脓毒病休克重症患者，他们注意到主静脉血压有短暂的降低，而其它被检测的生理指标没有明显变化，Busund[14 ]等人对在俄罗斯一家大学医院里接受TPE治疗或常规疗法的106位严重脓毒病或脓毒病休克病人进行疗效调查。随机选出54位患者接受 TPE治疗，其他52位患者接受常规治疗。在28天内，接受TPE治疗的患者死亡率低于对照组，但由于两组患者的年龄及其它生理状态的差异，实验结果不是很有说服力。
6   肉芽肿病（Wegener granulomatosis）肉芽肿病是由于患者体内产生抗嗜中性粒细胞胞质抗体（ANCA），临床症状表现为急性肾小球病变性肾炎（Rapidly progressive glomerulonephritis, **N），以及上呼吸道肉芽肿性炎症（Upper respiratory granulomatous inflammation）。 Aasarod等人[ 15 ]的临床研究表明，对于那些伴有严重肾功能紊乱的肉芽肿病患者，TPE疗法并不优于常规的免疫抑制疗法。肉芽肿病尚未在美国血浆透析协会的TPE治疗类目中列项，不过急性肾小球病变性肾炎被归类于类目II 适用症[3 ]。
   TPE在临床上的应用至今已近25年，在许多疾病治疗中它已是不可缺少的手段之一。最新的临床实验结果表明利用TPE治疗急性脱髓鞘并发症的有效性，但是支持其应用于改善重症肌无力患者的长期疗效证据尚不充分。应用于脓毒患者的临床研究显示，TPE对由于腹腔感染引起的部分脓毒患者有效。临床研究还显示，对于那些伴有严重肾功能紊乱的肉芽肿病患者，TPE疗法并不优于常规的免疫抑制疗法。

                                 参考文献

1. Winters JL, Pineda AA: New directions in plasma exchange. Curr Opin Hematol2003, 10:424-428
2. Grima KM: Therapeutic apheresis in hematological and oncological diseases. JClin Apheresis 2000, 15:28-52
3. Winters JL, et al.: Therapeutic aphereis in renal and metabolic diseases. J clinApheresis 2000, 15:53-73
4, Coppo P et al.: High-dose plasma infusion versus plasma exchange as earlytreatment of thrombotic thrombocytopenic purpura.hemolytic-uremic syndrome.Medicine(Baltimore) 2003, 82:27-38
5. Haas M et al.: The LDH ratio as a marker for response to plasma exchange n HUS/TTP of the **. Clin Nephrol 2002, 57:414-420
6. oriYetal.: Predicting response to plasma exchange inpatients with thromboticthrombocytopenic purpura with measurement of vWF-cleaving protease activity.Transfusion 2002, 42:572-580
7. Winstein R: Therapeutic apheresis in neurological disorders. J Clin Apheresis200, 15:74-128
8. Raphael JC et al.: Plasma exchange for Guillain-Barre syndrome. CochraneDatabase Syst Rev 2002,2: CD001798
9. Lyu RK et al.: Plasma exchange versus double filtration plasmapheresis in thetreatment of Guillain-Barre syndrome. Ther Apher 2002, 6:163-166
10. Mori M et al.: Plasmapheresis and Miller Fisher syndrome: ananlysis of 50consecutive cases. J Neurol Neurosurg Psych 2002, 72:680
11. Kambara C et al.: Miller Fisher syndrome and plasmapheresis. Ther Apher 2002,6:450-453
12. Gajdos P et al.: Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database  Syst Rev 2002, 4: CD002750
13.AtamanKetal.: Short-term cardiovascular effects of plasmapheresis innorepinephrine-refractory septic shock. Intensive Care Med 2002, 28:1164-1167
14. Busund R et al.: Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock:aprospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 2002,28:1434-1439
15. Aasarod K et al.: Clinical outcome of petients with Wegener's granulomatosistreated with plasma exchange. BloodPurif 2002, 20:167-173



作者单位：231300    安徽省舒城县中心血库