【讨论】 难治性高血压

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难治性高血压


    病历摘要

     患者,女,16岁,学生。因体检发现血压明显升高2周(180/130 mmHg)而就诊,无头晕、面色苍白、恶心呕吐,无心悸、多汗、怕热,无夜尿增多,无明显消瘦或体重增加。外院予以双氢克尿噻、芦丁治疗,血压仍波动于170~180/120~130 mmHg,加用依那普利后血压波动于150~160/100~110 mmHg而转我院门诊,当时测血压150/110 mmHg。患者于发病前一年升学体检时测血压在正常范围。月经史正常。患者父母无高血压病史,祖父有高血压病史。

     入院体检

     心律75次/分,血压170/110 mmHg。神志清晰,查体合作。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。心前区无隆起,心界无扩大。心律齐,各瓣膜听诊区无杂音。腹平软,全腹未及包块,肝脾肋下未及,双肾区无叩痛,腹主动脉、双侧肾动脉区未闻及血管杂音。双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。四肢血压:右上肢150/110 mmHg,左上肢154/105 mmHg,右下肢192/120 mmHg,左下肢196/118 mmHg。

     实验室检查

     尿pH值为7.5,尿蛋白(-)。肾功能正常,血肌酐66 μmol/L。肝功能正常。血钾3.93 mmol/L,同步24小时尿钾35.15 mmol/L。尿可滴定酸测定:pH 5.66,HCO3- 2.04 mEq/L,可滴定酸(TA)17.34 mEq/L,NH4+ 30.60 mEq/L;同步血气分析:pH 6.60,HCO3- 8.16 mEq/L,TA 7.14 mEq/L,NH4+ 28.56 mEq/L。

     血浆肾素活性:①基础 4.22 ng/(ml·h)[正常值0.1~5.5 ng/(ml·h)],②激发 5.44 ng/(ml·h)[正常值0.73~17.4 ng/(ml·h);血管紧张素Ⅱ:①基础 77.00 pg/(ml·h)[(正常值18~103 pg/(ml·h)],②激发 89.00 pg/(ml·h)[正常值26~208 pg/(ml·h)];血醛固酮 531.1 pg/ml(正常值29.4~161.5 pg/ml)。尿肾上腺素 4.6 μg/24h,去甲肾上腺素 43.80 μg/24h,多巴胺 224.30 μg/24h。

     辅助检查

     肾脏B超提示双侧肾脏大小正常、对称,左肾上极外侧一18 mm×16 mm的混合性低回声病灶。双侧肾上腺CT提示左侧肾上腺结节,左肾上极包膜下一类圆形占位灶,密度不均,可被明显强化(图1)。肾图、肾血流均正常。眼底检查正常。

   

    诊治经过

     患者联合应用苯磺酸氨氯地平及可乐定降压,在完善术前准备后接受左肾肿块探查术和左肾肿块切除术。术中探查见肿瘤位于左肾上极外侧缘,直径2 cm。肿瘤切面呈灰红色、灰黄色,边界清楚,光镜下肿瘤细胞弥漫呈巢,成片,部分围绕血管排列,细胞形态大小一致,异型小,血窦间隔丰富,出血明显。免疫组化提示:NSE +、CRG +、VIM +、S-100 +、Smoatostatin -/+、CD34 -/+,MSA -/+,其他标志物DES、Serotonin、P53、Actin、HMB45、RCC、EMA、AE1/AE3、F8、SYN均为阴性。病理报告为肾素瘤。

     患者术中血压维持在120~100/70~60 mmHg,术后血压基本正常(120~130/80~100 mmHg)。术后8个月复查,血压95~110/65~80 mmHg,尿醛固酮 2.29 μg/24h,血醛固酮45.10 pg/ml,血浆肾素活性基础0.58 ng/ml/h。术后第2年复查,患者血压维持在100~110 mmHg/60~70 mmHg,尿pH值为5.5,尿蛋白(-)。血浆肾素活性:①基础 0.15 ng/(ml·h),②激发 1.39 ng/(ml·h);血管紧张素Ⅱ:①基础 19 pg/(ml·h),②激发 30.00 pg/(ml·h);血醛固酮:39.6 pg/ml,醛固酮激发:69 pg/ml;尿醛固酮0.6 μg/24h尿。血钾 3.63 mmol/L。最终诊断:肾素瘤。目前仍在随访中。

   

    讨 论

    常见的病因为肾小球旁细胞瘤。肾小球旁细胞瘤多发生于20~30岁的青少年,偶见40岁以上者,男女比例为1.9∶ 1。肿瘤可分泌大量肾素,临床上表现为因高肾素、继发性醛固酮增多而导致的严重高血压及低血钾的综合征群。自1967年由Robertson报告首例肾素瘤患者,至今国外报道了大约76例,国内报道不超过20例,仅1例恶性球旁细胞瘤。

     肾小球旁细胞瘤多为起源于肾小球旁复合器中的毛细血管外膜细胞,多为局限单发的功能性良性肿瘤,即由肾小球入球小动脉平滑肌细胞分化而来。Brandal等人利用比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)和原位杂交(IP-FISH)技术研究发现,10号染色体为3倍体、9号染色体和X染色体缺失、11号染色体长臂大部分缺失都可能参与肾素瘤的发病。然而,虽然肾素肿瘤细胞中表达大量的肾素mRNA,但肾素基因一级结构5'端未见异常改变。

     在临床上,肾素瘤主要表现为严重的难以控制的高血压,血压常波动于170~270 /120~180 mmHg(22.6~35.9/16~24 kPa),可以出现头痛、头胀、头晕、眩晕等症状,也可无相关症状。高血压病程长短不一,病程长久者可有心脏增大及眼底改变。对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或β受体阻滞剂有一定的反应性。约2/3的患者同时合并尿路失钾导致的低血钾,血钾常在2.1~3.1 mmol/L,因此可出现肌肉酸痛、乏力、甚至心律失常、肠麻痹及低钾性碱中毒。其他还包括多尿、夜尿增多、恶心、呕吐、水肿等症状。常规体检多无阳性体征。生化检查主要表现为低血钾、高尿钾,血浆肾素活性上升,肾素原/肾素比值增高。肾素水平的增高可引起继发性醛固酮水平升高,血醛固酮水平可处于正常范围高限或升高。肾静脉采血测定肾素活性可发现,肿瘤侧的肾素活性明显高于非肿瘤侧,诊断的符合率大约在68%~70%。

     肾小球旁细胞瘤在影像学中主要表现为肾脏内一个孤立的占位,B超中大多数表现为高回声占位,有少数也可表现为等回声甚至是低回声的占位。CT的发现率几乎达100%,CT平扫中可表现为低、高或等密度,可被中度增强。磁共振成像(MRI)中,T1加权为等信号的区域,T2加权则表现为高信号或等信号至高信号,且均可被增强。而肾血管造影则为寡血供区域。肾素瘤直径常在2~4 cm,有完整的纤维包膜,切面呈灰黄色或浅黄色结节状。其中可存在出血灶。肿瘤间质中可见丰富的脉管系统,由一定数量的薄壁血管包绕厚壁血管形成。肿瘤细胞形态各异,胞浆伊红染色呈淡红色,细胞分界不清。细胞核呈卵圆形至梭形各种形态,可见核异型和核分裂。肿瘤细胞周围散在肥大细胞。肿瘤细胞可以分泌大量肾素,瘤组织提取物肾素活性较其周围正常组织高3~31000倍。

     免疫组化检查中,肌纤维特异性肌动蛋白(muscle specific actin)和/或平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin)、肾素抗体、CD34、弹性蛋白(vimentin)染色阳性,但细胞角蛋白(cytokeratins)、结合蛋白(desmin)、S-100 蛋白、HMB-45、嗜铬粒蛋白(chromogranin)、突触素(synaptophysin)染色阴性,但在CD117的染色上仍存在争议。电镜下,瘤细胞胞质内可见肌丝及密斑和密体等平滑肌细胞的超微结构特征,尤其以一种菱形、多边形大结晶体的前颗粒为肾素瘤特有的形态表现,菱形颗粒代表不成熟的前肾素颗粒,具有诊断价值。

     肾素瘤的诊断要点为:①临床上表现为难治性高血压,可有头晕、头痛等非特异性症状,约2/3的患者有低血钾表现;②实验室检查:可表现为醛固酮、肾素升高或处于正常范围高限;③影像学检查:可发现肾脏占位;④行肾脏占位切除术后血压即恢复正常,血醛固酮及肾素也可降至正常水平;⑥病理诊断支持肾素瘤诊断。

     本例患者为青年女性,体检发现血压升高,其病程小于1年,血压重度升高且降压药物治疗效果不佳,属于难治性高血压,首先应怀疑为继发性高血压。在继发性高血压中,最常见的病因为肾性和肾血管性高血压。该患者无蛋白尿、无水肿、无肾脏病变的表现,肾功能正常,故可排除肾实质性高血压。同时,患者病程短、体检中腹部检查无杂音,B超显示,两侧肾脏大小无异常,肾图和肾血流均正常,不支持肾血管性高血压的诊断。其他引起继发性高血压的原因还有嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症,患者虽有左侧肾上腺结节,但无头痛、多汗、心悸等症状,也缺乏低血钾的临床表现,实验室检查显示儿茶酚胺类激素测定处于正常范围,血醛固酮/肾素比值为125.8,且无尿路失钾表现,影像学检查表现为肾脏占位,故可排除嗜铬细胞瘤及原发性醛固酮增多症。同样,由于患者的醛固酮及肾素处于正常水平高限,肾脏存在占位性病变,故可排除Liddle综合征。

     本例患者血醛固酮升高及肾素水平处于高限且不被激发,应该考虑为继发性醛固酮增多。超声及腹部CT检查均提示肾脏上极存在占位性病变,高度提示肾脏上极的占位可能是分泌肾素的肿瘤。肾静脉采血测肾素活性为确诊方法之一,但由于患者拒绝进行有创检查,故未进行肾静脉采血。因此虽不能除外其他病理类型的肿瘤压迫肾动脉导致肾素水平升高,但患者依旧存在手术探查的指征,故行左肾肿瘤切除术加左肾肿块探查术,病理诊断为肾素瘤。患者术后血压即恢复正常,术后2年随访中血压始终处于正常范围,复查肾素、醛固酮均明显下降,处于正常低限水平,支持肾素瘤的诊断。免疫组化中VIM及S-100阳性支持肿瘤来源于平滑肌细胞,尽管肌动蛋白为阴性,与之前的文献报道不同,但病理上仍支持肾素瘤的诊断。

     综合患者的临床表现、手术前后的血压及肾素、醛固酮等生化指标变化以及病理学诊断,该病例肾素瘤的诊断比较明确。本患者经手术切除肿瘤后,术后一周内血压即降至120~130/80~100 mmHg,术后2年血压维持在正常范围,术后血肾素、醛固酮处于正常水平低限。

     由于绝大多数肾小球旁肿瘤为良性肿瘤,因此在无手术禁忌证的情况下,其治疗的主要手段仍是手术,手术方式包括肾脏全切术、部分肾切除术以及肿瘤切除术。通常术后1周内患者血压和血钾可恢复正常,术后2周内肾素活性恢复正常。凡是存在手术禁忌证或恶性肿瘤患者,可使用ACEI或β受体阻滞剂控制血压。

张*

对难治性高血压都应考虑继发因素，本病例只有16岁更是这样。诊断明确，治疗得当。