【原创】自身免疫性肝炎

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自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎是一种病因不明的以高球蛋白血症、有多种自身抗体和汇管区呈碎屑样坏死为特征的肝脏炎症性病变。此病多见于女性(男女比例为1:3.6)，任何年龄均可发病。如不治疗易发展为肝硬化，免疫抑制剂对其显示一定疗效。随着对其认识的不断深入，本病在国内已很多见，现就近年有关自身免疫性肝炎的病因、发病机制、诊断和治疗等方面的研究进展作一介绍。
1．病因及发病机制：
自身免疫性肝炎的发病机制尚未明确，目前认为遗传是AIH的主要因素，AIH存在明显的家族成员集中发病现象，而病毒感染、药物和环境可作为促发因素，促使AIH发病。人类白细胞抗原(HLA)作为自身免疫性肝病的遗传背景早已得到公认，HLA-DR3和HLA-DR4是AIH***的危险因子。近年有研究结果表明：CTLA-4启动子-318C等位基因与AIH相关；CTLA-4-318与49联合基因型分布可能与AIH易感性相关。还有研究结显示：AIH与TGF-β1启动子－988位点、－509位点多态性相关，且与－988～－800的基因表型相关；其作用机制可能均是通过干扰机体正常的免疫调节功能，致使机体对自身抗原的免疫耐受能力降低或丧失。
体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫，病毒的分子模拟亦可能是自身免疫的发病机制之一。由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似，导致病原体**机体产生的激活淋巴细胞， 或抗体与组织抗原发生交叉反应，导致组织、器官的损伤。病原体可能通过分子模拟导致机体免疫耐受丧失，参与自身免疫性肝病的发病，而抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应是分子模拟机制的核心。
AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：(1)T细胞介导的细胞毒性作用：CD4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞，并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。(2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)：在T细胞的协同作用下，AIH浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体，它们与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过Fc受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。
2．病理特点：
AIH的主要病理特点为以淋巴浆细胞浸润为主的界板性肝炎(即以前的“碎屑样坏死”),伴或不伴小叶性肝炎和门－门或门－中央桥接坏死，在严重病例常伴有肝细胞呈玫瑰花结样改变或小结节性肝细胞再生。界面炎(interfacehepatitis) 碎屑坏死(piece mealnecrosis,PN)为Ⅰ、Ⅱ型AIH基本病变，其中Ⅱ型PN范围广且深,小叶中央区融合性坏死及BN病变较明显，MNC浸润较重，玫瑰花形肝细胞多见，但浆细胞比例较Ⅰ型少。Ⅰ型AIH中浆细胞比例多数>30%，尤其是活动性界面炎部位。
3．临床表现：
本病多见于女性，起病缓慢，亦有急性起病者。病程一般超过6个月。症状轻重不一，轻者可无症状，一般表现为不适、黄疸。约有1/4患者表现类似于急性病毒性肝炎。早期肝大，但后期缩小，不能触及，通常有蜘蛛痣、脾大。晚期可有腹水、水肿、肝性脑病。
肝外表现可有持续发热伴急性、复发性、游走性大关节炎；女性患者通常有闭经；可有牙龈出血、鼻出血；Cushing样面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹；还可有桥本甲状腺炎等甲状腺异常。此外，AIH尚可伴发系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肤钙质沉着、雷诺现象、食管功能不良、指（趾）硬皮病和毛细血管综合征（CREST）等肝外表现。
4．实验室检查：
AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清γ球蛋白和IgG升高是一主要特征,儿童还可出现不完全性IgA缺乏。目前临床主要通过自身抗体检测来诊断AIH，常检测的自身抗体有ANA、SMA、LKM、SLA、LMA、AMA等。
根据血清中自身抗体的种类的差异AIH可分为3种类型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)：ANA作为一种非器官特异性自身抗体存在于多种自身免疫性疾病中。约有20%～70%的AIH患者ANA呈阳性,特别是I型AIH患者ANA的阳性率更高。SMA是一种器官特异性的自身抗体，其产生与多种肝胆管的自身免疫性疾病有关，在AIH中的阳性率约为70%,也多见于I型AIH中，一般如果ANA与SMA同时出现,通常可结合临床诊断为I型AIH。LKM分为3个亚型，其产生与多种肝病有关且特异性比较强，其中LKM1的产生是II型AIH的主要特征，常可作为II型AIH的诊断依据。抗SLA是目前发现的具有最高诊断特异型的抗体，虽然它在AIH中的阳性率仅为10%～30%，但它的特异型几乎为100%，即每一个抗SLA阳性的患者都表明，LMA只在肝病患者体内产生，多见于病毒性肝炎和I型AIH中，检测LMA一般可以排除其他器官的病变。AMA目前发现的亚型有10种，其中M4、M7、M8与AIH有相关性，大约20%的AIH的患者AMA呈阳性，但其滴度较其他抗体低,需结合临床来诊断。
此外，有研究表明：AIH患者血清中RF阳性率与其ANA、ASMA和AMA3种自身抗体的阳性率密切相关，提示RF与ANA、ASMA和AMA均可作为实验诊断AIH的辅助参考指标。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)抗体可作为1型自身免疫性肝炎的辅助诊断指标。
5．诊断与鉴别诊断：
5.1．诊断：根据临床表现结合肝功能检查、免疫学检查和肝穿刺活检可诊断AIH。2002年美国肝脏病学会发表的诊疗指南中提出了较为详细的诊断依据，其要点如下:①首先除外遗传代谢性疾病(α1抗胰蛋白酶表型正常、血清铜蓝蛋白水平正常、铁及铁蛋白水平正常)、活动性病毒感染(无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物)、酒精性或中毒性肝病(每日饮酒精量<25g,近期未应用肝毒性药物)；②血清转氨酶(AST、ALT)明显升高，球蛋白、γ 球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限；③自身抗体阳性，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)，或抗肝肾微粒体抗体1(抗-LKM-1)≥1∶180(成人)或≥1∶40(儿童)，但抗线粒体抗体(AMA)阴性。也有部分病人抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、病人抗-可溶性肝脏抗原/肝-胰(抗-SLA/LP)、抗-肝胞质抗原-1(抗-LC-1)或抗-乏唾液酸糖蛋白受体(抗-ASG PR)阳性；④肝脏病理学改变：界面性肝炎,且无胆管损坏、肉芽肿或提示其他疾病的病变。
5.2．鉴别诊断：在诊断AIH的同时，还需与PBC及PSC的鉴别，组织学和自身抗体分析是主要的鉴别手段。胆管损伤、胆管周围纤维化及汇管区胆管消失更常见于PBC及PSC；自身抗体AMA有时可与AIH的特征性自身抗体共同出现，但除AIH/PBC重叠综合征外，单独出现时则对PBC的诊断更具有意义。
此外，AIH与慢性病毒性肝炎的鉴别极其重要，两者治疗不同，若不恰当地使用干扰素治疗可使AIH恶化，而盲目应用免疫抑制剂又可加重丙型肝炎患者的病毒血症。一般血清中同时出现自身抗体、类风湿因子以及冷丙球蛋白时多提示为合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎,而非自身免疫性肝炎。5%慢性丙型肝炎患者血清中可出现ANA及SMA,但两者一般不同时出现,效价多较低。anti LKM1和anti LC1偶尔也可出现。HCV－RNA阳性是确证HCV感染的最可靠指标。
6．AIH的重叠综合征：
自身免疫性肝病除自身免疫性肝炎外，还包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC），三者具有各自特有的临床表现，但近年来发现部分患者同时具有这三种疾病中的两种疾病的特点或同时具有三种疾病的特点，称之为“重叠综合征”。到目前为止，重叠综合征的确定标准还未能达成一致。
6.1．AIH/PBC重叠综合征：占8％，血清中抗线粒体抗体（AMA）阳性，但滴度低，罕见AMA-M2抗体，肝脏组织学可见典型AIH少见的胆管炎性改变，发现铜沉积和胆汁淤积改变。目前认为AIH/PBC重叠综合征的诊断必须分别符合此两种疾病以下主要临床特征中的2个或3个，即PBC中：（1）ALP大于2倍正常值或GGT大于5倍正常值。（2）AMA阳性。（3）“红色小管损伤”的病理学改变。AIH中：（1）ALT大于5倍正常值。（2）IgG大于2倍正常值或SMA阳性。（3）中度或重度门静脉周围碎屑样坏死。
6.2．AIH/PSC重叠综合征：占6％，常伴溃疡性结肠炎，肝胆组织学表现胆管炎、胆管狭窄、胆管闭锁，亦可表现胆汁淤积，ERCP检查发现异常。
7．治疗：
治疗AIH主要应用免疫抑制剂，以糖皮质激素为首选。2002年AASLD推荐治疗方案为包括：①单用**疗法：第1周**60mg/d，第2周40mg/d，第3周、第4周30mg/d，第5周以后,20mg/d维持治疗；②**和硫唑嘌呤联合疗法：将上述**剂量减半，同时每天服硫唑嘌呤50mg。一般开始治疗2周后血液生化即开始有明显的改善，但肝脏组织学改善要晚3～6个月。即使经过2年激素治疗达到缓解包括组织学恢复正常者，在停药后仍有较多患者复发，因此不宜过早停药。应采取相应措施防止消化性溃疡、高血压、糖尿病及骨质疏松等不良反应。熊去氧胆酸(UDCA)具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆盐的作用，可用于治疗AIH/PBC重叠综合征患者。
多数AIH对免疫抑制剂的反应较好，但约有20%～40%的患者对免疫抑制剂治疗无效。出现肝功能失代偿时，肝移植是最佳的治疗方法。
8．结语：
AIH是一种原因尚未明确的,与自身免疫有关的肝脏炎症性疾病。以淋巴浆细胞浸润为主的界板性肝炎为其主要病理特点。早期AIH对免疫抑制剂的反应较好，若发展到肝硬化，则肝移植是最佳的治疗方法，故早期诊断、早期治疗非常重要。

清*

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