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先天性心脏病合并肺动脉高压的治疗进展



　　肺动脉高压总的治疗目标是改善患者的生活质量，提高生存率。为达到治疗目标，最重要的是病因治疗。先天性心脏病合并肺动脉高压的病因从根本上讲，是由于先天存在的心内缺损，所以治疗原发病，尽早手术修补缺损是彻底纠正肺动脉高压的重要手段。但是肺动脉高压可发生于先天性心脏病演变过程的各个阶段，并且肺血管病变的程度是临床过程和外科治疗可行性的重要决定因素，晚期严重的肺血管病变是不可逆的，在外科矫治术后仍会进展，危及生命。因此，积极寻求有效途径，减缓或改善高肺血流所致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，对于先天性心脏病患者手术的成功及其预后的改善甚为重要。目前肺动脉高压的内科治疗主要包括以下几方面：
　　（一）一般治疗
　　1．积极治疗原发病，尽早手术
　　2．吸氧
　　吸氧可以减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力，而对体循环影响不大。一般来讲，给氧时间越长越好，但是常时间吸入高浓度氧会导致肺损伤。因此，吸氧一般用于治疗急性肺动脉高压和低氧血症。
　　3．机械通气
　　在临床上，酸中毒会导致肺血管强烈收缩，加重肺动脉高压。过度机械通气可纠正酸中毒，降低肺血管阻力和肺动脉压力。但是机械通气仅在短期内用于急性肺动脉高压的治疗，如果使用不当会导致气压伤和氧中毒等。
　　（二）药物治疗
　　目前治疗肺动脉高压的药物主要是血管扩张剂。自20世纪40年代发现静脉使用妥拉苏林能够同时降低体、肺循环压力以来，血管扩张剂得到了广泛的应用。从20世纪80年代的钙通道阻滞剂和前列环素到90年代以NO为代表的选择性肺血管扩张剂的研究为肺动脉高压的治疗开拓了新的途径。
　　1．肾上腺素受体阻滞剂
　　妥拉苏林作为非选择性a肾上腺素受体阻滞剂，能够扩张肺血管，从而降低肺动脉压力。但是它在降低肺动脉压力的同时也使体循环血压明显下降，而且当血容量不足时，可使心室充盈压下降，心排出量降低，并且妥拉苏林作用时间短暂，需长时间维持静点。
　　2．钙通道阻滞剂
　　研究表明，不同的钙通道阻滞剂对心脏和血管具有不同的作用强度和选择性。硝苯吡啶（心痛定）为主要作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，对外周血管和肺血管都具有较强的扩张作用，可使先天性心脏病患者肺血管阻力及肺动脉压力下降。此外，体外实验表明，钙通道阻滞剂可以抑制各种生长因子（如碱性成纤维细胞生长因子和PDGF等）的促血管平滑肌细胞增殖作用，提示钙通道阻滞剂可能对肺血管结构重建具有间接抑制作用，但是目前尚无长期应用钙通道阻滞剂缓解肺血管重建的报道。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，多数先天性心脏病患儿不能长时间耐受，这限制了其在临床的应用。
　　3．磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制剂
　　氨力农是特异性PDE III的抑制剂，通过阻止cAMP的降解，使血管平滑肌细胞内cAMP含量增加，从而减少了肌浆网钙离子的释放，使血管平滑肌舒张。研究发现，氨力农具有选择性扩张肺血管的作用，这种作用取决于患者的肺动脉压力和肺血管阻力的大小。对于左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，氨力农具有显著的选择性扩张肺血管的作用。此外，氨力农还具有正性肌力和改善心室舒张的功能。
　　特异性PDE V抑制剂，通过使胞浆中cGMP水平升高，可以舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖。有实验报道，应用特异性PDE V抑制剂可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，而对于体循环压力无明显影响。目前此药尚未用于临床。
　　4．ETA受体拮抗剂
　　BQ-123是最早应用于肺动脉高压的选择性ETA受体拮抗剂，它可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。但是BQ-123不能口服，而且半衰期短，需持续静脉点滴，限制了其应用。最近发现其它几种可以口服、每天只需一次的ETA受体拮抗剂也同样具有抑制肺动脉高压形成的作用。Prendergast等观察了3例先天性心脏病术后合并肺动脉高压的婴儿对静脉持续点滴BQ-123的反应，结果发现，BQ-123静点可以降低肺动脉压力，改善肺血流动力学指标，但是同时也使体动脉压力和动脉血氧饱和度降低。因此，对于ETA的临床应用尚需大样本研究。
　　5．ACEI和AT受体拮抗剂
　　ACEI通过抑制血管紧张素转化酶，减少AT-II的生成，产生舒张血管和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。AT受体拮抗剂通过抑制AT-II作用的发挥具有与ACEI相似的作用。ACEI不仅能够使肺动脉压力下降，而且还可以缓解肺血管结构重建的形成，这已为众多学者所公认，并已在临床广泛应用。但是，ACEI对不同患者效果不同，如应用不当反而会加重病情。综合Webster等的研究结果，①在左向右分流型先天性心脏病早期，肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭时，应用ACEI最合适。因为ACEI对肺血管的舒张作用远远小于体循环，此时使用ACEI可以降低异常增高的体循环阻力而不改变肺循环阻力，从而减少左向右分流量，减缓肺动脉高压的形成。②当仅有肺动脉高压而无心力衰竭时，则不宜使用ACEI。此时肺循环阻力高，但体循环阻力不高，ACEI不仅不能减少左向右分流量和改善血流动力学，而且可能会使病情恶化。③当左向右分流型先天性心脏病发展到梗阻性肺动脉高压阶段，则更不宜使用ACEI。此时ACEI会导致右向左分流增加，血氧饱和度降低，加重缺氧。
　　5．前列腺素类药物
　　临床资料显示，PGE1能够使先天性心脏病合并肺动脉高压患者术前的血流动力学指标明显改善，在术前和术后降低患者肺动脉压力。但是，PGE1为非选择性血管扩张剂，在降低肺动脉压力的同时，使体循环压力明显下降，这极大地限制了其临床应用。
　　近几年，PGI2及其类似物开始应用于临床治疗肺动脉高压，并且显示了较好的应用前景。Rosenzweig等报道了20例先天性心脏病术前或术后合并肺动脉高压的患者，以常规治疗无效，加用PGI2长期治疗，结果患者生存质量和血流动力学指标明显改善，肺动脉平均压降低21％，大多数没有发生艾森曼格综合症，这提示PGI2除了有血管扩张的作用以外，可能还具有抑制增殖的作用，长期应用PGI2可能会缓解肺血管结构病变，改善患者生存质量。PGI2半衰期很短，并且价格昂贵，这使其长期应用较为困难。新近发现雾化吸入PGI2具有高选择性的肺循环扩张作用，并且应用方便，可能会成为今后肺动脉高压治疗领域的一个热点。
　　先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗
　　6．NO供体
　　硝酸甘油在临床的应用已有许多年，但是直到最近人们才发现硝酸甘油是通过生成NO而发挥血管扩张作用的。硝酸甘油主要扩张静脉，减轻心脏前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度（5.0μg/kg•min）时，才能够降低肺动脉压力。1999年Omar等报道了雾化吸入硝酸甘油对4例先天性心脏病合并肺动脉高压患者的治疗作用，发现雾化吸入硝酸甘油20μg/kg后10分钟，肺动脉压力明显下降，而血压和心律无变化。有学者延长观察时间，发现吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降，而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一种简单、有效、选择性强的肺血管扩张剂，为肺动脉高压的治疗提供了新的途径。但是，硝酸甘油具有很强的耐药性，进一步的研究应注重如何减少耐药性的发生。
　　7．NO气体吸入
　　90年代初，随着内皮细胞生物学技术的发展，NO吸入疗法开拓了治疗肺动脉高压的新途径。NO半衰期极短，进入体内后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐，所以吸入NO气体能选择性地扩张肺血管，明显降低肺动脉压力，而不影响体循环动脉压，并且能够改善肺血流/通气比，成为心血管领域很有价值的选择性肺血管扩张剂。
　　目前NO吸入已被应用于临床治疗危重、难治的肺动脉高压，包括先天性心脏病合并的肺动脉高压。Winberg等在对22名先天性心脏病患儿行心导管检查时发现，40 ppm NO吸入能够降低肺动脉高压患者的肺血管阻力，但无肺动脉高压患者肺血管对吸入NO无反应。Miller等的研究发现，吸入不同剂量的NO（2、10、20ppm）均能选择性地扩张肺血管，降低先天性心脏病患者术后肺循环阻力和肺动脉压力。Matsui等对先天性心脏病术后患者吸入小剂量（10 ppm）NO，结果明显改善了肺血流动力学和通气/血流比，并且降低了肺动脉高压危象的发生。
　　长期NO吸入在动物实验中被证实可以缓解低氧性肺血管结构重建的形成。那么，NO吸入对于高肺血流所致肺血管结构重建的作用如何？有学者曾作过初步研究，对通过体肺分流已形成肺动脉高压的狗吸入NO1周，仅肺动脉压力下降，而未发现肺血管结构的改善。是否延长NO吸入时间能够改善高肺血流所致肺血管结构重建，尚待进一步研究。
　　NO吸入的剂量尚无统一的标准，大量的临床和实验观察证实吸入小剂量NO（5-80PPm）是安全有效的，应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。美国职业安全与健康委员会将25ppm作为NO 8小时最大暴露浓度，低于50 ppm时极少有中毒现象。
　　研究发现NO和NOS之间存在负反馈抑制现象，外源性NO可抑制NOS的活性，当长时间吸入NO突然撤离时，可引起肺动脉高压，甚至导致肺动脉高压危象。因此撤离NO时，应逐步降低吸入NO的浓度，缓慢撤离。
　　NO吸入具有一定的毒副作用：①NO及其代谢产物亚硝酸盐可直接损伤肺组织，导致肺水肿和肺炎等。②NO与超氧阴离子相互作用可以形成过氧化亚硝酸盐，对肺表面活性物质的蛋白结构具有破坏作用，从而影响肺功能。③NO进入血循环后与Hb结合，形成高铁血红蛋白，会导致动脉血氧含量下降，并对红细胞本身和神经系统等有间接毒性作用。④NO可影响血小板内cGMP水平而抑制血小板积聚，导致出血倾向。⑤NO可能有直接的细胞毒作用，损伤DNA的结构。⑥NO氧化成NO2－对免疫细胞有影响。虽然在许多研究中短时间、低剂量的NO吸入未发现对机体的毒性作用，但从安全角度出发，仍需大量细致研究。
　　总之，吸入NO可能是治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的一种有价值的方法，但是NO吸入需呼吸机支持，费用高，仪器操作复杂，长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生，并有一定的毒副作用，因此限制了其临床的广泛应用。
　　8．NO前体L-Arg
　　L-精氨酸（L-Arg）是NO合成的前体物质，主要通过生成NO发挥扩张血管和抑制平滑肌细胞增殖的作用。有学者最近给予高肺血流大鼠L-Arg（1g.kg-1.d-1）灌胃11周，结果显示L-Arg明显缓解了高肺血流所致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，这为临床应用L-Arg治疗先天性心脏病合并肺动脉高压提供了实验依据。已知左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者内皮功能失调，L-Arg能够恢复损伤的内皮功能，使先天性心脏病患者增高的肺血管阻力下降，提示L-Arg对高肺血流所致肺动脉高压可能具有治疗作用。
　　9．其它药物
　　包括血管扩张剂如：腺苷和镁离子等，以及抑制细胞外基质重建的药物如：干预胶原合成的药物和弹力酶抑制剂等。
　　腺苷通过激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP水平，能够降低肺动脉压力和肺血管阻力。最近有报道对先天性心脏病术后伴肺动脉高压患儿，经肺动脉持续输注腺苷50μg/(kg.min)，用药15分钟后，肺动脉压力下降，而对体循环无影响，但停药15分钟后，肺动脉压力再度上升。说明腺苷具有扩张肺动脉的作用，但是其半衰期短，需持续给药。
　　镁离子通过抑制钙离子内流，扩张血管。静脉用药同时扩张体循环和肺循环，并且镁离子体内蓄积会对机体造成一定影响，不能长时间给药。
　　已知细胞外基质的重建参与了肺血管结构重建的形成，进一步促进了肺动脉高压的发生发展，所以抑制细胞外基质重建的药物对肺血管结构重建和肺动脉高压具有治疗作用。Kerr等的实验证实，抑制胶原合成的药物β-aminoproprionitrile通过降低胶原的生成，抑制肺动脉高压的形成。Ye等发现，弹力蛋白酶抑制剂SC-37698持续静点2周，可以抑制大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。
　　（三）体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ，ECMO)
　　ECMO是一种体外循环中气体交换的装置，可使心肺衰竭的患儿在脱离肺的状态下进行气体交换，实现体外气体交换的过程，从而维持正常的血液-气体平衡，使病肺得到休息，起到暂时性的生命支持作用。Finer等报道了在卵圆孔水平存在右向左或双向分流的肺动脉高压患儿给予ECMO治疗后，肺动脉高压得以控制，氧合明显改善。由于ECMO技术设备本身的复杂性以及花费极其昂贵，目前在国内临床推广性不强。
　　（四）心肺移植
　　先天性心脏病合并严重肺动脉高压，出现右向左分流，导致艾森曼格综合征时，因肺小动脉内膜增生、增厚，肺小血管闭塞，肺血管截面积减少等病理特点，单纯修补缺损，术后肺动脉高压仍持续进展，目前尚无良好的药物治疗手段。心、肺移植技术的开展和深入，给此类患儿带来了一线生机。先天性心脏病继发肺动脉高压，手术、药物治疗无效者，若心功能尚可，则先修补心内缺损，再行肺移植；若心功能不全，则需行心脏和肺移植。目前，感染、排异反应是心、肺移植术后的主要死亡原因。此外，对于需行心、肺移植的先心病患儿，在我国供体的来源仍是一个主要问题。
　　（五）基因治疗
　　基因治疗是一种新兴治疗手段，使血管舒张及抑制平滑肌细胞增殖因子的基因在肺血管内过量表达，是继发性肺动脉高压基因治疗的主要策略。目前对eNOS和PGI2合成酶基因治疗的研究较多。但是我们必须认识到，基因治疗远未成熟，对其毒副作用尚缺乏全面的了解，真正进入临床可能还需要长时间、多方面的研究探索。

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说的很详细.学习了.