【分享】肾脏局部RAS与糖尿病肾病——理论与临床实践

m***1

复旦大学附属华山医院     林善锬


--------------------------------------------------------------------------------

    糖尿病肾病(DN)在许多西方国家已经成为导致慢性肾功能衰竭(ESRD)的最主要病因, 在我国虽然肾小球肾炎仍然是ESRD的首要疾病,但从近年来平均寿命延长,生活方式改变的总体趋势,可以预测DN最终也会成为最主要病因。预防及合理干预本病的发生和发展,显然是十分紧迫的任务。

     按照Morgenson氏分期,糖尿病的肾脏改变可以分为Ⅰ-Ⅴ期,其中Ⅰ-Ⅱ期肾小球滤过率(GFR)偏高或正常,尿中亦未能测出异常,但实际上异常肾脏血流动力已明显启动,肾内不少可以导致各部分损害的细胞、生长因子已表达异常。如果继续发展,虽然GFR仍然正常,尿中则可检出微量白蛋白,肾脏组织则有系膜基质细胞增加,部分小球甚至有结节性硬化可见。继续进展,则大量蛋白尿出现。此时绝大多数病人血压明显上升,同时肾功能急剧下降,进而直至肾功能衰竭即Ⅴ期。值得重视的是,在肾脏损害的同时,心血管病变也同步出现并加重,后者常常是本病的致死原因。

     葡萄糖代谢异常显然是导致糖尿病肾脏病变的最主要病因。因此,控制血糖显然在DN防止的每一环节都是十分重要的。但实际上,控制高血压、合理改善异常肾脏血流动力、最大程度降低蛋白尿、以及控制心血管病变等,在治疗中也处于同等重要的地位。近年来已有许多研究证明在DN时,肾脏局部肾素血管紧张素系统(RAS)过度兴奋是本病变发展的关键因素之一,而控制RAS兴奋已成为治疗本病的首选措施。特别在2型糖尿病中,大型临床试验如RENAAL,不仅证实了RAS在本病中的重要地位,更为治疗DN探明了十分重要的方向。

    一、 糖尿病肾病与肾局部RAS状态

     不少临床观察证实,在一般DN病人血中肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平大多正常或偏低,因此误认为RAS并不处于兴奋状态。实际上,这种相对正常的水平,对其过高容量而言,已经是相对过高;而在DN中更重要的是肾组织局部RAS高度兴奋。

     局部RAS是指AngⅡ不是由循环而来,而是在特殊组织产生,其产生的AngⅡ并不作用于远处,而直接作用于产生的部位或其邻近组织而言。 根据许多直接测定的数据,肾组织中的AngⅡ水平大约较循环中高3~5倍,而肾间质中的血管紧张素转换酶(ACE)活力或Ang Ⅱ水平则可较血中高达60~80倍,有的报告甚至达800~1000倍。极高浓度的Ang Ⅱ在间质中不仅充分说明由局部产生,同时还说明其在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位,而在糖尿病时又有众多机制使肾脏局部RAS特别兴奋,进而在DN发病中起到重要作用。

    二、糖尿病肾脏局部RAS过度兴奋机制

     众多实验证实在糖尿病可以观察到肾脏内下列组织RAS过度兴奋,它们是:(1)近端肾小管:正常可表达少量血管紧张素原,在高糖背景下则极度增强,高糖下产生的氧化应激反应为**近端小管血管紧张素原转变为AngⅡ的关键;(2)肾小球系膜细胞:在高糖时该细胞Ang Ⅱ产生大量增加,可能是通过**其中ACE而诱发;(3)肾小球毛细血管上皮足突细胞:大多认为是糖尿病时异常血流动力学特别是压力过高或牵张**引起;(4)肾小管间质:蛋白尿在肾小管重吸收以及蛋白糖基化高级产物(AGE)在间质与其受体(RAGE)结合是激活局部RAS的主要机制。还有研究证实转化生长因子β(TGFβ)可以直接**足突细胞和肾小管间质处RAS兴奋,从而导致更多病理后果。

    三、 糖尿病时肾脏局部RAS兴奋的后果

     1. 高血压

     过度兴奋的AngⅡ可收缩肾小球的入球小动脉,同时还可通过对系膜细胞的收缩、小管小球反馈的异常调节、肾间质压力的过高,以及促进水钠过多吸收等而造成高血压后果。

   

     2. 肾小球硬化

     过高血压在血糖异常后所致的入球小动脉收缩不良的背景下,可以直接进入肾小球内,造成高灌注、高滤过。系膜细胞中的RAS兴奋促使系膜细胞增生,并分泌许多生长因子包括TGFβ等加剧了系膜细胞改变;同时足突上皮的RAS兴奋后则可使足突上皮细胞融合,膈膜裂孔蛋白对蛋白屏障功能丧失,足突细胞与基底膜粘合丧失以及足突细胞Podocalysin丢失,阴电荷减少等。上述结果一方面蛋白尿大量形成,同时肾小球由局部、阶段最后弥漫硬化。

   

     3. 蛋白尿

     在肾小球病变基础上生成的蛋白尿,在近端肾小管重吸收的过程中,诱发大量细胞因子,生长因子以及化学趋化因子等;而肾小管上皮细胞上兴奋的RAS则通过金属蛋白酶调节等障碍,使其从附着处脱落,同时表型分化变化,最后导致纤维母细胞大量增生。沉积在间质中的AGE与RAGE结合,又使间质ACE大量表达,进一步产生AngⅡ,进而该处病变更加严重。

   

     4. 心血管病变

     高血压加剧了心血管病变的发生和发展,同时,在RAS过度兴奋背景下由肾功能损害所致的大量氧化应激趋炎性产物增加,酸中毒后对脂质以及胰岛素抵抗等等多种因素,使心血管病变更进一步进展。还应指出在DN时,心血管各处局部RAS也高度兴奋,其所导致的心脏血管各种功能异常可反过来又使肾脏病变加重。

   

     5. 胰岛中RAS兴奋

     免疫组织学证实胰岛中可检出 AngⅡ,在离体灌注的胰腺组织中灌注葡萄糖时所导致的胰岛素分泌增加,在加入少量AngⅡ后其能力大大减弱。因此,有人相信胰岛局部RAS过度兴奋在糖尿病时也参与了胰岛素分泌障碍及其后果,实质上也是糖尿病病情加剧的部分原因。

    四、全面阻断局部RAS可延缓和减轻DN发展和临床情况

     临床实践证实,阻断RAS可以延缓2型DN的进展,这在以替米沙坦为基础的RENAAL试验最明显。该试验是对比替米沙坦和其他降压药(对照组即不包括其他ACEI或ARB但可应用其他降压药)对病情严重(Scr>1.5 mg/dl)明显蛋白尿(尿蛋白0.5 g/d以上)的2型DN,在同等程度降压背景下的肾脏保护作用。

     经3.4年观察显示,替米沙坦为基础的治疗组降低首要复合终点(血清肌酐加倍、ESRD或死亡的比例)优于对照组(P=0.006),在以厄贝沙坦为主的IDNT试验中也得到类似结论,由此证实了ARB在2型DN治疗中的重要地位。RENAAL和IDNT研究的差异在于对于单一终点,在同等降压背景下,与对照组比较,替米沙坦组可进一步降低ESRD危险(P=0.002)(见图1)和蛋白尿(P<0.001),但厄贝沙坦降低ESRD危险和降低蛋白尿与对照组相比无统计学差异。

     为了探讨阻断RAS对DN发展等影响的最大作用,近年来对RENAAL、IDNT等针对2型DN治疗临床试验作了二次分析,目的在于探索应用ARB时哪些指标可以反应病情的进展,以及在降压治疗中血压降低到什么水平是控制本病的最理想水平。分析结果显示,基础收缩压固然是决定肾脏病预后重要关键,而治疗后收缩压下降程度则更为重要。舒张压在IDNT和RENAAL试验中均显示并非最重要因素。在探索达到最理想延缓肾脏进展的收缩压水平时发现SBP120~130 mmHg为达到肾脏保护的最低水平;SBP<120 mmHg时对肾脏保护已无明显添加作用,但死亡率明显上升,其中以充血性心力衰竭和心血管死亡为主。

     在降低蛋白尿情况分析中也证明蛋白尿的多少与肾脏病变有十分密切的关系。其中治疗后3~6个月尿蛋白下降程度以及最终残余蛋白尿的水平与ESRD发生的情况更有十分密切关系。因此理想降低血压(SBP120~130 mmHg)、尽最大可能最快速度降低蛋白尿是RAS阻断中对DN预后的关键。

    五、替米沙坦是治疗2型DN的理想药物

     从RENAAL的特殊满意结果(特别是对蛋白尿下降及ESRD发生的明显减少)提示本药的优秀作用。替米沙坦的降压作用可以与其他ARB相媲美。例如,Conlin荟萃分析涵盖了1万多例高血压患者的51项临床研究,旨在对比氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等ARB对血压影响。结果显示ARB无论对收缩压和舒张压下降程度还是降压有效反应率均甚满意,且各种ARB降压疗效差异极小,既无统计学意义也无临床意义。在RENAAL试验中,替米沙坦较对照组有明显更佳的降蛋白尿作用。特别重要的是,在替米沙坦为主的治疗对象中,治疗后第3、6个月蛋白尿与基线相比即已明显下降(29%和31%,P<0.001),在治疗后1年和3.5年时达到35%和39%(P<0.001),持续有效降低患者的残余蛋白尿量,且对各种肾功能水平的患者均有效。Zeeuw DD等对RENAAL研究的二次分析显示,替米沙坦独特的降低ESRD危险的作用,50%归因于其降低蛋白尿更出色。

    六、发挥ARB对2型DN的最大作用

     达到理想降压靶目标特别是降低收缩压固然是ARB发挥肾脏保护作用的关键之一,尽量降低蛋白尿程度更是其延缓ESRD及降低心血管并发症的关键。目前多项观察已经明确,ARB降压和降蛋白尿剂量曲线不一致,大多数情况下常规推荐降压剂量加倍,往往可以进一步降低血压和蛋白尿,后者可能是最佳降压剂量和最常应用的降蛋白剂量。继续增加剂量在部分病例中蛋白尿可能还可继续降低,但缺乏大规模临床试验验证。我们医务工作者的任务是尽量找出既能把血压降到最理想水平,同时又能达到蛋白尿减少到最少程度的剂量及合适药物。

     总之,肾脏局部RAS在糖尿病肾病发病中处于十分重要地位。最大程度抑制过于兴奋的肾脏局部RAS可以明显延缓DN的进展以及ESRD的发生。所以在本病治疗中,除积极控制血糖外,使用阻断RAS药物有更重要意义。

g****3

谢谢，支持一下去