耐多药结核病

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耐多药结核病

    近10 多年全球结核病流行(感染患病与死亡)呈持续上升趋势。结核菌耐药或耐多药的增加是主要原因之一。此外，耐多药结核菌与HIV双重感染并存时易造成耐多药结核病暴发流行，且临床治愈困难死亡率极高，成为结核病控制的严重威胁。因此，结核病耐药，尤其是耐多药问题引起了广泛关注。这里主要就耐多药结核病的流行临床和控制等方面有关问题作些探讨，供结核病临床与防止工作参考。
(一)        结核病耐药的分类、概念、名称的统一
    原发耐药(PDR，primary drug resistance)∶一般概念指未用过抗结核药，其结核菌耐任一抗结核药者。WHO耐药监测指南的定义则是∶未用过抗结核药，或用药<1月，其结核菌耐任一抗结核药者。属未用过药而有耐药故称原发耐药。它是化疗成败重要原因，且反应耐药传播情况。低年龄组反应近期耐药；高年龄组者反应早年传播。是评价、制定结控规划和化疗方案的重要依据。
    获得性耐药(ADR，acquired  drug  resistance):一般概念指治疗前对各抗结核药敏感，治疗后或复发，未愈时其结核菌对任一抗结核药耐药。WHO指南定义则是∶用过抗结核药时间≥1月，结核菌耐任一抗结核药者。是用药后产生的耐药，故称获得性耐药。反应当前结核病治疗管理的质量。
初始耐药(IDR，initial drug resistance):是原发性耐药与未发现的获得性耐药的混合称谓。因询问结核药用药史不易完全准确，故“无用药史”的原发耐药中可能混有一些有用药史者。因此，通常情况所获得或按WHO标准所得原发耐药实际应为初始耐药。
耐多药结核病(MDR-TB，multi-drug resistance tuberculosis):一般性定义是指其结核菌耐二种以上抗结核药的结核病(1997年厦门会议)。可谓广义定义。近代WHO关于MDR-TB提出了狭义定义，是指结核菌至少耐异菸肼、利福平二药或更多抗结核药的结核病。因异菸肼、利福平是最重要的抗结核主药，结核菌对此二药耐药对临床和流行的控制都产生巨大影响，故将含HR的耐药作为狭义耐药定义，并将其突出来加以研究和控制更有价值。
MDR-TB国内先后有“多重耐药性结核病”，“多发耐药性结核病”，“多药耐药结核病”，“ 多耐药结核病”以及“耐多药结核病”等不同名称。为准确表述，符合汉语习惯，统一名称，便于交流，1997年厦门会议提出，1999年重庆会议再次讨论，一致认为用“耐多药结核病”为好。
（二）结核病疫情及趋势


表1  结核病疫情及趋势
   感染    患病    涂阳患病   年新发病  耐药TB    死亡      趋势
全球  1/3人口  2000万   800万-    800万-   5000万   300万-    加重(病、
’98   20亿              1000万     900万   感染者   340万/年  亡、耐药)

中国 约1/2人口  600万  150万    250万    初28.1%   25万/年  79-90涂阳
’90   6亿                                  获41.1%            递降率3%

河南  约1/2人口  45万   12万     8万    初43.1%   1. 2万/年  79-90涂阳
’90    4500万                             获68.2%            递降率2.9%
                                           (96~97)

结核病疫情危害(全国)∶
1、600万病人及其家人精神与躯体病苦；
2、25万人死亡，是3个疾病第一***(传染病，AIDS，妇女病)，单一病原体致死人数最多者。
3、每年可有2250万人新受传染，和250万新患病。  
4、患病导致大量青壮年劳力损失，年损失35亿。
5、患病可使致富奔小康落空，大量因病返贫。
6、高感染、高患病、高死亡、高耐药率及高多耐药率，在亚洲、世界之重，东亚病夫形象不佳，影响开放交流。
（三）结核病耐药疫情
    由表2可见∶
    1、94-97年耐药率较85-94年可能在升高；美国耐药率由1961年3.4%升为1996年13.4%，其MDR-TB也由91年13个州扩展到96年42个州，与全球形势一致。
    2、我国90年流调和我省参与WHO耐药监测结果都表明中国、河南耐药率处于全球较高行列。
    3、河南耐多药结核%与35国最高值接近。此最高值来自前苏联的拉托维亚。WHO指出前苏联、亚洲、多米尼加和阿根廷是当今全球耐药结核病高发区。可见我省也应属耐多药结核高发区，值得高度重视。
    此外，以下情况还能使我们进一步了解耐药形势。
    全球约5000万人感染了耐药结核菌。
     2/3的现患结核病者处于感染耐药结核病的危险中。
     耐多药结核的危害∶
    1、对临床工作
    (1)使临床治疗困难；要求有专门机构、人员、检测条件，详细调查病史选药，完善的药品{MOD}，严格的化疗管理。
     (2)治疗费用高∶普通TB2000USD，MDR-TB 25万USD，后者是前者125倍。
    (3)死亡率高∶尤以合并HIV感染者可1-2月内死亡，一年内80%死亡，超过癌症。
    (4)治愈率低∶MDR-TB当今治愈率30-70%，远低于一般耐药及敏感者，参见表3。
    2、对结核病控制工作
    (1)耐多药菌传播使结病控制困难，效率下降，疫情下降缓慢或回升。
    (2)与HIV双感染时，后者加速MDR-TB传播，造成暴发流行，治疗控制困难使结核病控制面临严重威胁。
表 3 耐多药肺结核病治疗效果

作者         报告时间   病人类型            治疗方案           管理      治愈％
P．Chaulet      1996     慢性病例        3S(K.C)T(ETH.PTH)OZ   完全      60-70
                        复治失败         /12-15TO

S.J..Kim         1997    初治MDR－TB   6HRZE(S)               完全      64.5

河南省结防所    1998    初治MDR－TB   2S(E)HRZ/4H3R3         部分      51.0
                        复治MDR－TB   2SHRZE/6 H3R3E3        部分      37.2
     (四)耐药及耐多药结核病发生的机理与原因
机理
参见图示。现今对结核菌耐药的发生机理，一般认为，耐药菌是单一用药、假联合用药、失败时单一加药、不规则治疗等条件下，使大量菌群种敏感菌被杀灭，而少数(10-5-10-8)天然存在的耐药变异菌存留繁殖而形成。近年分子生物学研究证明，耐药菌株大多数都有突变基因可检出。已查明SHRE分别有rpsL、katG、inhA、rpoB、emb1基因变异。耐H+R的耐多药菌可同时有katG和rpoB基因变异。
耐药的其它机制尚有∶
1．        耐药菌的慢代谢与间歇生长—自然免疫和生理免疫。
2．        L型菌变异，细胞壁缺失—适应性保护性反应。
病因
耐多药结核病一般是由耐单药发展而来。其发生的基本原因是单一用药，假联合用药，单一加药。药物剂量不足质量不佳，间断用药，不规则用药不能使细菌数量快速下降增加了产生耐药变异菌的机率，又成为促进耐药发生发展的因素。其他与此相关的因素，如[根据相关法规进行屏蔽]与社会忽视结核病，投入与政策支持不够，导致结核病控制工作，化疗管理医生培训和病人健康教育薄弱等又都可作为耐药结核病发生的中要原因。一般认为可归因为社会，医生和病人等诸方面，但医生与社会应是主要的方面。
     现据J.Crofton的资料结合我国现实对各类原因具体分析如下∶
1．        单一用药∶WHO曾建议第三世界单用INH；我国教科书也曾建议轻度肺结核只用INH；常用青霉素加链霉素治疗一般感染；单用利福平治疗上感、腹泻、盆腔炎；单用INH治疗腹泻；曾用含INH的咳嗽合剂。
2．        不可靠的联合用药(假联合用药)∶如初治用H+E，H+TB，高S、H耐药区初治病人用S+H、H+R、H+E，即使用SHR也可能失败。
3．        治疗失败、恶化时单一加药∶病人临床情况恶化时，只在原方案中加一种药。如服用HR改为HRE或HRZ。
4．        用药效不可靠的药或剂量疗程不足∶如组合制剂(HRZ)有时生物利用度差；利福定片剂，利福平片剂生物利用度也不甚有把握；服用后尿色不转红或红色很淡的利福类制剂。
5．        医生或病人试用抗结核药治疗不按正规方案，随意组方∶如只用1-2周利福平，而后服用另一种或几种药物。
6．        医生对病人及家庭成员未作好健康教育，保证病人遵守医嘱∶如对药物副反应事先作宣传，发生反应时及时处理、解释可减少不必要的中断治疗。
7．        对医生未作正规培训∶以致不能给予病人合理化疗方案，出现上列1-6各种问题；不能对治疗失败和复发病人认真妥善处理，加重耐药传播。
8．        药物{MOD}不规则∶缺乏统一管理，抗结核药不用处方随处可买而{MOD}品种不全或供货中断，某些药质量不佳。可导致不规则治疗。
9．        缺乏结控项目或结控工作的管理与运行不佳∶病人与药品未能归口统管；或治而不管，或归口而未管；规范化化疗方案，未普及推行，DOTS未认真落实，病人散乱治疗，耐药与耐多药不断发生。
10．        社会中HIV的流行可加速耐多药TB的传播，可促进MDR-TB爆发流行。
11．        病人不知坚持规则用药的重要性，受多因素影响中断治疗或不规则治疗。
        因药物副反应或经济困难，症状消失，自行停药或改变药物及剂量；
        自认症状好转不明显或经别人介绍改用它药，加用中药代替西药；
        医生态度不好，另找医生换方案治疗；
        就诊距离远，工作学习忙，怕别人知有传染病等，不能按时用药；
        酗酒或精神病，拒绝或随意用药。
   (五)耐多药结核病的诊断
   1、可疑耐药依据∶
     (1)不合理治疗史∶单药或假联合方案，单一加药，随意组方，中断或不规则治疗。
          (2)空洞病例，尤以慢纤洞。
    (3)治疗过程临床症状体征或胸部X线出现恶化，如发热、咳嗽加重，X线病灶扩大，出现空洞、播散。
    (4)痰菌于正规治疗中阴转又复阳或治程第5、6月时仍阳性。
    (5)与慢排病例或明确的MDR-TB密切接触后发病者。
         (6)其他参考依据∶当地NTP，抗结核药管理，耐药监测结果，患者国籍或地区等情况。
2、耐多药结核病确诊标准∶
    (1)实验室药敏试验报告至少耐H+R；
         (2)已按WHO复治化疗方案治疗并在全程督导下进行而失败，痰菌阴而复阳或疗程5、6月时仍阳性；可伴临床及X线的恶化。
确诊注意∶因耐多药结核病诊治困难，治愈率低，死亡率高，传染期长，对患者预后和结核病控制都有重要影响，故确诊应积极慎重，注意掌握以下各点。
    (1)对药敏检查报告要分析：来自何实验室，与临床对照是否符合，痰菌是否持续阳性。
    (2)临床恶化应伴细菌学与X线恶化；X线恶化应伴细菌学恶化并排除肺的炎症、栓塞、癌症。还应注意合并糖尿病、肝肾病、免疫抑制剂使用，不认真用抗结核药，药物吸收利用不良等导致的恶化。
(3)细菌学失败（阳性）是在何条件下出现：未认真执行方案，还是执行WHO复治方案DOTS条件下，后者时耐多药结核可能大。
    (4)认真仔细询问用药史：分1、2、3次患病治疗详细询问记录。如能获得足够资料有可能推测病人对哪些药产生了耐药。
    (5)对耐多药结核的诊断需要较好条件的（实验室、专家、资金）专门机构作出详细评估。
3、结核病药敏试验指征
(1) 初治肺结核
          ①正规治疗3个月痰菌不阴转；
          ②正规治疗中痰菌阴转又复阳；
          ③正规治疗中痰菌持续阳性，治疗失败；
          ④与慢排病人密切接触后发病者。
(2)复治肺结核
          ①有条件时每一复治菌阳肺结核常规作药敏检查，或选其中某些类型者；
          ②正规治疗3个月痰菌不阴转；
          ③正规治疗中痰菌阴转又复阳；
          ④正规治疗中痰菌持续阳性成为慢排病例；
          ⑤就诊时即属慢排病例，慢纤洞病例。
   (3)拟手术治疗的肺结核
          (4)鉴别结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌
          (5)科学研究
抗结核药物研究∶药效学、耐药产生与演变。
           (6)耐药监测
      调查耐药现状、趋势∶作结控评价和决策指导用。
      4抗结核治疗过程中的血药浓度检查指征。
(1)治疗效果不佳者；
(2)药物副反应大者；
            (3)肾功能不佳者；
            (4)复治病例。
     (六)耐多药结核病的治疗
      1、可供选择的药物
第一线药∶除H(异菸肼Isoniazid, Isonicotinylhydrazine  INH)、R（利福平Rifampicin,Rifampin RFP）外，尚有S（链霉素Streptomycin SM）、Z（吡嗪酰胺Parazinamide PZA）、E（乙胺丁醇Ethambutal EMB）。
第二线药：K（卡那霉素Kanamycin KM）,A(Amikacin AMK)，C(卷曲霉素Capreomycin CPM)，1314Th(乙硫异菸胺Ethionamide),1321Th(丙硫异菸胺Prothionamide)，0(氧氟沙星0floxacin 0FLX),Cs(环丝氨酸Cycloserine)，P(对氨柳酸Paraaminosalysilic acid PAS) 。
上述药物中杀菌剂为氨基糖甙类S、K（A）、C，硫胺类1321Th(1314Th)，及吡嗪酰胺PZA。弱杀菌剂为喹诺酮类0FLX（CPFX）。抑菌剂为E、Cs、P。（各药用法详见附表）
表 4 用于耐多药结核病治疗的药物一览表
序号  药物        剂型    平均每日剂量     用法       抗分枝杆菌         最低抑菌浓度
                                      活性类型            血浆峰值
1、 氨基醣甙类    针剂    15毫克/公斤      肌注      对多种微生物
                                                     有效的杀菌剂
    链霉素                                                                20－30
   卡那霉素                                                                              5－7.5
    或丁卡                                                                10－15
   卷曲霉素                                                                5－7.5
2、硫胺类         片      15毫克/公斤       2／日      杀菌剂              4－8
   乙硫异烟胺
   丙硫异烟胺
3、吡嗪酰         片      20－30毫克/公斤   1／日      酸性环境杀菌剂      7.5-10
4. 氧氟沙星            片、胶囊   7.5- 15毫克/公斤   2／日      弱杀菌剂            2.5-5
5. 乙胺丁醇       片      15－20毫克/公斤  1／日      抑菌剂                2-3
6. 环丝氨酸    片、胶囊    5－10毫克/公斤   2／日       抑菌剂               2－4
7对氨水杨酸   片、颗粒剂  10－12克         2／日      抑菌剂               100
     针剂                     静滴 1/日
   
   2、选择或设计化疗方案的原则
    (1)根据用药史及药敏试验结果分类选方案
    尚无药敏结果时（要详细询问调查并记录分析用药史），先选3K（AC）TZO／18TO方案（T：1321Th或1314Th的代号）；有药敏结果时又可按耐药种类分别选方案。
    (2)方案至少应包括3种敏感（或未用过）药物；首选杀菌药，一般最好有氨基糖甙类加吡嗪酰胺；
    (3)不要留下敏感药物备用，要集中力量打歼灭战，也不要保留肯定耐药的药在方案中。
    (4)一般要选部分二线药，但一线药敏感者仍首选一线药。
          (5)强化期至少选3种，4种或5种更好，痰菌阴转后可撤1－几种效差副反应大的。
           (6)强化期3个月左后，继续期18个月。
           (7)化疗方案必须在实施DOTS条件下执行。
           (8)定期监测痰菌，2－6月每月一次，7－18月每3月一次。
           (9)作好病人健康教育，方案开始前要有清晰完整的解释。
            3、供参考的几类模式方案：
    (1)无药敏结果时：一般可选3K（AC）TZO／18TO
            (2)有药敏结果：
  耐H、S、TB1可选2 SHRZE／1 HRZE／6 RE，或2－3K（AC）RZT／6 RE
   耐H、S、E：可选2－3 K(AC）RZT／6 RT
   耐H、R、S：可选3 K (AC）TZOE／18 TOE
   耐H、R、S、E∶可选3 K（AC） TZOCs（P）/18TOCs(P)
   4、参考选药纲要
   供选药物顺序：HRZES  KCTOP(CS）
   国内有人在试用力排肺疾类，效果尚待评价。
   (1)无药敏，有三种以上未用药可选，强化期4联含Z，3月，继期留2联，18月。
   (2)无药敏，不足三种可选药或耐HR可能大，强化期5联含Z，3月，继期留3联，18个月。
   (3)药敏报回，R敏感，可改为或设计为，强化期4联含RZ 2-3月，继期2联含R，6月。
   (4)药敏报回，HR均耐药，强化期5联含Z，3月，继期留3联，18月。
         5、耐多药肺结核手术治疗
    适应证：符合耐多药肺结核标准，有2－3种弱作用抗结核药可用。病灶局限（如大空洞、干酪灶）周围灶稳定，肺功能尚可。术前化疗2月左右使痰菌量降至低水平。
术后化疗：继续术前化疗方案，至少18个月。
6、耐多药结核病其他治疗方法的评价
(1)免疫治疗
    微卡用于肺结核辅助治疗正在探讨中，对初治可促进痰菌阴转。乌体林斯、卡提素、斯奇康、胸腺肽均有人探讨其免疫增强和免疫调节作用，但对难治、慢排、耐多药肺结核治疗作用未见准确评价材料。
(2)中医中药∶治结核有不少探讨者，但未见对耐多药结核治疗作用的准确评价材料。
    (3)经动脉导管、纤支镜介入治疗∶有些单位在积极探讨。其效果与并发症待进一步评价。
    (4)增大剂量，改变给药途径∶增大剂量的得失，雾吸、病灶注药、BAL效果评价都有待进行。
         7、开展耐多药结核病治疗的几点建议
   （1）鉴于我国高MDR－TB的现实，应重视并积极探讨符合我国实际的治疗管理MDR－TB办法。
（2）设立地市级专业诊治MDT－TB机构负责集中管理，人员、实验设备、资金上给予支持。
          (3)认真培训专业人员，作到能正确实验检测、诊断，对MDR－TB设计合理化疗方案，并有督导管理能力。
    (4)第二线抗结核药集中于专业机构管理使用，保证{MOD}质量。
   (七)耐多药结核病的控制措施
    1、推行NTP规划，扩展结控项目，对传染性结核正规治疗，实行DOTS，最大限度消灭传染源，减少耐药及耐多药结核病的产生。
2、对病人和抗结核药品归口管理，统一管理，减少乱治疗乱用药造成的耐药。
  3、对HIV及TB双感染者加强管理，住院治疗，减少MDR－TB产生，防止暴发流行。
4、推广组合药，以减少不规则用药，剂量误差并防止单一用药。
5、培训各级医生正确应用规范方案治疗管理肺结核病人，对复治病例要精心治疗管理，防止失败变为慢排MDR－TB。
    6、临床上处理好药物副反应，减少不必要的停药，疗效不佳时及时作耐药检查或TDM检测，及时调整剂量，提高疗效防止耐药。不滥用抗结核药于非结核感染。
7、对病人及家庭成员进行健康教育，认识坚持规则治疗到底的重要性，克服经济困难、路远等困难坚持治疗。