结直肠癌肝转移综合治疗策略分享

内***哥

在综合治疗理念大行其道的过程中，结直肠癌肝转移的综合治疗无疑是较为成功的范例之一。这种理念上的更新使诸多肝转移患者获得生存及生活质量上的获益改善，其中部分既往不可切除患者从中获益更大。此外，肿瘤与血栓的关系为近年来学界广为关注的热点问题，虽然研究者们对两者间关系的研究日益深入，并已取得可喜的成绩，但其中剪不断理还乱的关系总能困扰部分初涉临床肿瘤领域的医生。因此，本报特约两位资深专家汇总最新研究进展、梳理其中错综复杂的种种联系，旨在提升广大读者对这两大热点问题的认识。
肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。手术治疗是结直肠癌肝转移唯一潜在治愈的手段，术后5年生存率为30%～40%，10年生存率达20%。然而，初诊时仅10%～15%的结直肠癌肝转移患者适合手术治疗，另外术后仍有50%～80%的患者会出现复发或远处转移。
随着影像学技术的发展、肝解剖认识和肿瘤生物学认识的加深、外科技术水平的提高及包括化疗、消融、肝动脉灌注等多学科手段的综合应用，结直肠癌肝转移治疗效果有了进一步提高。
外科“可切除”概念发生转变
结直肠癌肝转移的外科切除标准已发生变化。旧观念强调“什么能切”，通常认为若肝转移灶<4个且局限于一个肝叶、病灶大小<5cm、无肝外转移病变的患者推荐手术切除。
近年外科“可切除”的概念发生转变，新观念强调“什么不能切”，越来越重视的是在保留足够正常肝储备功能的基础上能否获得阴性手术切缘（即R0切除），如果连续两个肝段能被保留或术后有足够的肝功能储备（肝组织保留大于25％~30％），手术切除被认为安全可行。若患者合并不可切除的肝外病变、广泛肝脏受累（>6个肝区或超过70%肝脏受累、3支肝静脉全部受累）、严重肝功能不良和一般情况差不能耐受手术的患者为手术绝对禁忌证。
全身化疗的成绩与问题同样受到关注
初诊时可手术切除的结直肠肝转移患者结直肠肝转移患者肝切除术后近70%会出现肝内或肝外转移，辅助化疗可能有助于降低肿瘤复发或转移。ENG研究和FFCD研究均为随机对照研究，患者术后随机进入观察组或5-FU/LV（Mayor方案）组，旨在评价肝转移切除术后辅助化疗的作用。ENG研究由于入组慢而提早关闭，仅107例患者纳入分析，结果显示辅助化疗未能改善患者总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS）。FFCD研究纳入173例患者，中位随访87.4个月。结果显示，与术后观察相比，辅助化疗显著延长患者的DFS（HR=0.66，P=0.028），但两组患者的OS无差异（HR=0.73，P=0.13）。欧洲一项随机对照研究比较了FORFIFI方案与5-FU/LV方案在结直肠癌肝转移术后辅助化疗中的作用，共纳入151例患者。结果显示，两组患者的中位DFS无差异（24.7个月vs.21.6个月，P=0.47），但FORFIRI方案组患者的3~4度毒性更多见（47%vs.30%）。
总的说来，虽然5-FU/LV方案有改善预后的趋势，但结直肠癌肝转移术后辅助化疗的价值尚需随机对照研究进一步证实。
EORTG40893研究旨在探讨围手术化疗能否进一步延长患者的DFS，364例患者入组，化疗组患者在术前和术后行FOL**6方案各6程。结果显示，化疗组患者的DFS率高于单纯手术组7.2％（P=0.058），虽然术后并发症以FOL**6组多见（25%vs.16%，P=0.04），但两组死亡率相似。该研究证实了围手术期化疗有益，但未回答围手术期化疗和术后辅助化疗孰优孰劣。
初诊时不可手术切除的结直肠肝转移患者化疗可以使结直肠癌肝转移患者的肝转移瘤缩小、降期，为手术切除创造条件，化疗客观有效率与肝转移瘤手术切除率正相关，有条件的患者，应尽可能使用有效率高的方案，为患者争取更多的手术机会。
Falcone等报道了一项比较FOL**IRI与FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌患者的Ⅱ期随机对照研究结果。两组各自纳入122例患者，分别有15％和6％患者在化疗后接受R0切除。结果显示，FOL**IRI方案使仅有肝转移患者的手术切除率提高到36%，提示三药联合化疗方案用于术前化疗，可提高有效率和R0切除率，虽然毒性增加，但值得关注。
靶向药物与化疗药物的联合在初步的研究结果中显示较好疗效。CELIM研究显示，对于不可手术切除的肝转移患者，接受FOL**或FORFIRI联合西妥昔单抗方案，R0手术切除率提高到36%。Gruenberger等采用贝伐珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂双周方案治疗46例潜在可手术切除的结直肠癌肝转移患者。结果显示，客观有效率为73％，42例患者随后接受手术治疗，术中出血事件和伤口愈合问题未见增加；除1例患者外，其余患者肝功能和肝再生情况正常。但目前术前或术后使用贝伐珠单抗的安全性尚需要充分评估。
术前化疗存在的问题术前化疗存在一定缺点，包括化疗诱导的肝损伤，错过“手术机会的窗口期”，可能因疾病早期进展、也可能因化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难等。
Benist等对66例术前化疗取得完全缓解的结直肠癌肝转移患者的后续治疗和随访情况进行了研究。结果显示，术前化疗影像学完全缓解并未意味着治愈，影像学病灶的消失造成手术定位困难而增加手术切除难度。
化疗诱导的肝损伤及其伴随的手术风险目前得到关注。氟脲嘧啶可能导致肝实质的结节性增生、胆管纤维化和狭窄，从而可能增加患者术后感染机会。而肝脂肪变性与伊立替康的使用密切相关，发生率可达50％，高血糖和肥胖患者更多见。肝窦阻塞综合征（SOS）与奥沙利铂的使用有关，发生率约20％，SOS可能增加术中出血风险和降低肝功能储备。
对于潜在可切除的结直肠肝转移患者，化疗的疗程数需兼顾疗效和肝脏毒性，两者应不断地进行评估，一般不超过2~3个月，一旦可以手术切除则尽快手术。
区域性治疗的发展前景看好
肝动脉灌注肝切除术后大多数患者出现肝内复发或转移，术后HAI辅助治疗受到关注，其在与全身化疗进一步联合提高肝转移灶控制率的同时，也可提高肝外转移病灶的控制率。MSKCC的一项研究纳入156例结直肠癌肝转移术后患者，随机接受HAI联合5-FU/CF全身化疗或单纯5-FU/CF全身化疗。结果显示，中位随访10.3年后，两组患者的无进展生存期（PFS）分别为31.3个月和17.2个月（P=0.02)，10年生存率分别为41%和27.2%（P=0.1）。Kemeny等报道了一项Ⅰ期临床试验的结果，36例可切除的肠癌肝转移患者采用肝动脉灌注FUDR/CF/**联合L-OHP/CPT-11(A组)或L-OHP/5-FU/CF（B组）全身化疗。结果显示，两组患者不良反应均可以耐受，两组客观缓解率分别为90%和87%，中位OS分别为36个月和22个月。HAI的主要不良反应为胆管硬化所致的肝功能损害，包括胆红素升高、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高等，其他不良反应包括插管所致的血栓形成、感染、出血、胃十二指肠溃疡等；但随着**的应用和导管技术的改进，这些并发症已得到有效的控制。
提高结直肠癌肝转移需要多学科综合治疗。笔者所在的医院，每周二有结直肠癌肝转移的多学科讨论团队，包括结直肠外科、肝胆外科、内科、放疗科、介入科、影像科、病理科等多位专家，治疗前对患者进行深入讨论，制定整体规划，并及时沟通。手术切除是主要的治疗手段，对于可以手术切除的患者，我们大多采用围手术期化疗或术后肝动脉灌注化疗联合全身化疗，希望进一步提高患者的无病生存率和总生存率。对于全身化疗联合FUDR肝动脉灌注的患者，我们前期的尝试发现不良反应可以耐受，但插管所致的血栓形成、脱管等现象时有发生，仍需要进一步摸索。对于潜在可以手术切除的患者，我们术前要尽量使用有效率高的联合化疗方案，如三药联合或两药联合靶向药物，为患者创造手术机会，一旦可以手术尽快手术；对于不可以手术切除的患者，我们则采用以全身化疗为主，对于适合射频消融的患者，亦尽量使用。希望通过采用多学科综合治疗的手段，中国的结直肠肝转移患者可以获得更好的疗效。