抗心律失常药物治疗心房颤动研究进展

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抗心律失常药物治疗心房颤动研究进展
大连医科大学附属第一医院 作者：杨延宗
    心房颤动(简称房颤)是最常见的心律失常，并且随着老龄化社会进程的加快(目前我国60岁以上的人口已经突破1. 5亿，占总人口的11. 6%)，房颤患者将有进一步明显上升。房颤对患者身心的巨大影响以及并发症(卒中、心衰、碎死等)所导致的庞大社会和经济负担使得人们对彻底征服这一世纪顽疾时刻充满着期待。尽管目前我们离这一时刻还有很远的距离，但是经过了数十年人们对房颤从基础到临床全方面的不懈探索，已经对其发病机制、相关病因、临床转归和治疗策略等有了全面和深入的认识，尤其在临床处理策略的选择方面有了初步的共识。因此，在临床上规范和合理选择房颤治疗的有效策略，认真和充分掌握好每一策略的精髓，对所选策略中的各个环节负责任的进行“益处”最大化，是我们的责任。虽然新近更新的国内外相关指南对于导管射频消融技术在房颤治疗中的地位给予了新的积极评价，但针对房颤的治疗策略选择和药物治疗，尤其是新药物的临床应用并没有明显的进展。然而，药物治疗仍然是房颤治疗的一线和主线方法这一现状仍未改变，并且人们也一直在努力探索和研发新的抗房颤药物，包括改进现有药物(主要兴趣是新III类药物)，和针对新靶点的新药研发(主要研究集中在阻断钾通道)，同时也在对一些非抗心律失常药物对房颤的可能作用进行了研究，以下就抗心律失常药物治疗房颤的研究现状和进展做一讨论，供各位同道指正。
    一、关于房颤的节律控制和频率控制策略选择   
房颤临床处理的基本策略数十年没有根本性的改变，即恢复并且维持窦性心律(节律控制)或者维持房颤心律而控制心室率(频率控制)以及抗凝治疗。目前除了成功进行导管射频消融治疗有效控制房颤复发后关于是否坚持抗凝治疗仍有争议之外，对采用药物治疗策略者不管节律控制还是频率控制，抗凝治疗需长久坚持这一条已有共识，尤其是有高危卒中危险因素者。然而对房颤的节律控制还是频率控制之争却久没平息。当然，采取何种治疗策略根本上还应该取决于房颤的类型、年龄、病史的长短、心房大小、相关症状的严重程度、相关疾病的类型和程度以及影响治疗方案选择的其他因素等。其中与房颤相关症状的严重程度如何往往对于临床医生选择节律控制策略的影响权重很大。但是实际上导致房颤患者相关症状的原因确定常较困难，例如心悸、呼吸困难、头昏或晕厥一般与过快和不规则的心室率有关，应用房室结阻滞剂减慢心室率可减轻或消除这些症状，对这些患者可以采取心室率控制策略。但有些患者即使心室率得到控制仍有运动耐量的下降或全身无力等症状，其原因就可能与心房机械泵血功能的丧失有关。而伴有高血压、左室肥厚、舒张功能障碍以及限制性心肌病的房颤患者，对房室顺序功能丧失导致的舒张充盈不足尤为敏感，因此症状就会更加明显，对这些患者更应该选择节律控制策略。
关于节律控制和频率控制策略的孰优孰劣已有许多前瞻性随机的多中心研究，两项最有影响的试验，既AFFIRM和RACE研究确实并没有证实节律控制策略的优势。AFFIRM研究对象包括4000多阵发性和持续性房颤患者，随机分为抗心律失常药物治疗组和节律控制药物治疗组。所有患者一开始就均接受抗凝治疗，但在节律控制组如果窦性节律维持3个月以上可以停用华法令。结果在主要终点既总死亡率方面两组之间无明显差异，而节律控制组的总死亡率还有增加的趋势(5年总死亡率24%对21%)。缺血性卒中的危险在节律控制组甚至还有升高的趋势，当然主要是在停用华法令的患者。这说明在有卒中高危危险的房颤患者，不管是节律控制组还是频率控制，都应该强调充分和持续的抗凝，因为可能出现的无症状房颤依然会导致血栓栓塞事件的发生。在RACE研究中，有522例以前接受过电复律治疗的持续性房颤患者随机分为了节律控制组和频率控制组。所有患者均接受抗凝治疗，但允许节律控制组患者在有效维持窦性心律1个月后选择停用华法令治疗。主要的联合终点包括心血管事件死亡、心衰、血栓栓塞并发症、出血、植人心脏起搏器或严重药物副作用。该试验在平均随访2.
3年后显示，在预防死亡或降低死亡率方面频率控制组并不比节律控制组差。同样，与AFFIRM研究相似，节律控制组的血栓栓塞并发症发生率高于频率控制组，当然也主要与没有充分有效抗凝或停用抗凝药物有关。
对于房颤伴心衰患者，最近也有一项多中心随机临床试验比较了两种治疗策略的影响。该研究包括1376名左室射血分数等于或低于35%的心衰患者，结果两组在心血管死亡率、所有原因的死亡率、中风和心衰恶化等方面均没有明显差别。   
然而，由于这些试验的节律控制组实际上并没有达到有效的窦性心律控制，例如RACE研究的窦性心律维持率在节律控制组只有39%，因此并不能得出窦性心律与房颤心律的预后两者相同的结论，只能说明在当前缺乏有效和副作用小的节律控制药物的情况下，对于房颤患者频率控制策略(加抗凝)也可作为医患双方都可接受的一种治疗选择，尤其对于症状较轻或没有症状的老年房颤患者(两项研究人选患者的平均年龄分别为70岁和68岁)。但是对于年龄较轻、症状明显、不伴有基础心脏疾病或者频率控制不能达标的患者，节律控制仍然应当是首选的治疗策略。
    二、用于频率控制策略的药物   
频率控制的目的是使得房颤时的心室率不管是在静息时还是在运动时都能在一个适当的范围，长期的心室率过快会导致心动过速性心肌病，而如果控制过度又会造成心室率的过慢，依然会引起心功能的下降。虽然心室率控制的范围仍缺乏一致的标准，但一般认为目标应改为静息时60~ 80次/分，运动时90一115次/分。要准确了解静息时和运动时的心室率，不能单凭就诊时的一份心电图，而是需要进行运动试验或24小时动态心电图检查。   
房颤时的心室率的快慢与房室结不应期、交感和副交感神经张力以及其本身的传导特性有关。能有效延长房室结不应期的药物都可以有效控制心室率，如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂和***等都可单独或联合应用于房颤心室率的控制。其中β受体阻滞剂是最有效、最常用和常常单独应用的药物，尤其对于有高肾上腺素能状态表现的患者。在AFFIRM研究中，服用β受体阻滞剂的患者中有70%心室率控制达标，而在服用钙通道拮抗剂的患者中心室率控制达标者只有54%。因此，对于房颤患者可采用口服β受体阻滞剂进行心室率控制，其安全性和有效性已经得到证实。在心室率过快需要紧急控制时可采用静脉应用起效快的β受体阻滞剂，如艾司洛尔、美托洛尔、阿替洛尔。艾司洛尔还可持续静脉给药。在有心功能不全或血压偏低的患者开始应用β受体阻滞剂治疗时要慎重。索它洛尔虽然也具有β受体阻滞作用，并且可用于房颤发作预防和心室率控制，但是目前国内既缺乏经验也缺乏药源。   
一些非二氢吡啶类钙通道拮抗剂，如维拉帕米和地尔硫卓也可有效用于房颤时的心室率控制，尤其对于运动状态下的心室率的控制优于***，和***合用的效果也优于单独使用。尤其多用于无器质性心脏病或左室收缩功能正常以及伴有慢性阻塞性肺疾病的患者。其静脉给药起效很快(2一7分钟)，但由于其药物半衰期很短，因此一般需要持续静脉滴注。
洋地黄曾一直被认为是在紧急情况下控制房颤心室率的一线用药，但目前认为其效果并不如β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂好。目前临床上多用于伴有左心衰时的心室率控制，也可在洋地黄基础上联合使用静脉地尔硫卓或作用快的β受体阻断剂。对由于有慢性心衰或低血压而不能耐受β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗的房颤患者可以选择口服***进行心室率控制，但它对于运动时的心室率控制基本无效。如果患者多是采取静息状态(如不运动或卧床)，也可单独应用***进行心室率控制，但如要充分达标还需要与β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂联合应用。此外，现在仍有许多医生将其用于房颤的转律，而实际上***并不比安慰剂更有效。
胺碘酮由于有β受体阻滞作用，故也可降低房颤时的心室率，但目前的指南认为其仅作为二线用药(IIb类推荐)，而且不建议用于慢性房颤时的长期心室率控制。只是在其他药物控制无效或禁忌时、在房颤合并心力衰竭需紧急控制心室率时可首选胺碘酮与洋地黄合用。在房颤合并预激综合征旁道前传时也可作为首选应用。
三、用于节律控制策略的药物
如果需要或选择了基于药物的节律控制策略(另一种是基于介入治疗的节律控制策略)，那么就应该尽早和尽快进行药物复律或直流电同步电复律治疗，其中房颤持续的时间是选择转律方法和时机的一个十分重要的因素。对于新发房颤因其在48小时内的自行复窦的比率很高(24小时内约60% )，因此可先观察，也可采用普罗帕酮(450mg ~600
mg)或氟卜胺(300mg，国内无药)顿服的方法，转复成功率为70%一80%，转复时间多在4小时内。   
如果房颤已经持续大于48小时而小于7大者则需要在食道超声评价左房血栓的基础上尽早住院和复律，其中同步直流电击复律的成功率高达90%以上，如在电击复律前应用抗心律失常药物可提高复律成功率和降低复律后房颤早期的复发率，主要药物是普罗帕酮和胺碘酮，而其它药物如地尔硫卓、氟卜尼、维拉帕米等并不提高复律的成功率，对预防房颤复发的作用也不明确。
    用于静脉药物转律的有氟卜胺、多非利特、普罗帕酮、伊布利特和胺碘酮等，其成功率依所用药物而不同，也可达到50%，窦律恢复的时间一般在用药后1}5小时。如果药物转复失败应该尽快改为电复律。及时和有效复律一是可迅速消除症状、二是复律的成功率很高，三是可减轻心房电重构以防止房颤复发后趋于持续性。   
如果房颤发作持续时间超过一周(持续性房颤)，最好应用电击复律，因为房颤一周后的自行转律机会很小，而药物转律的效果也大大降低。常用和证实有效的药物有胺碘酮、伊布利特、多非利特等。需要强调的是，此时不管采用那种方法转律，转律前都必须进行充分的三周抗凝(前3)，转律后抗凝治疗还要至少持续4周(后4)，抗凝强度必须稳定在2一3。当然，转律之前抗凝治疗的“前3”意味着房颤持续时间的延长，意味着心房电重构的加重，但这是否也意味着复律后房颤较易复发和复发后房颤的不易自行转复尚待进一步的研究。
    四、用于预防房颤复发的药物   
不管对于哪一种房颤，选择基于药物的节律控制策略就意味着复律后需要长期应用抗心律失常药物以减少或预防房颤的复发，使之能够维持稳定的窦性心律。因为成功转律后如果不用药，房颤的复发率很高，有文献报告一年的复发率可高达71%一84%。而规范应用药物后房颤复发率可以下降30%-50%。药物选择既要个体化，还要平衡好维持窦律的益处与抗心律失常药物副作用之间的利弊。
    (一)关于胺碘酮   
在房颤的节律控制策略中，胺碘酮不管是对房颤的转律还是预防房颤的复发都是最有效的药物，尤其与β一受体阻滞剂合用能有效降低心脏死亡、心律失常及碎死的相对危险。在一项对比较索它洛尔和胺碘酮预防房颤复发的临床试验中，665例持续性房颤患者随机分胺碘酮组、索它洛尔组和安慰剂组，随访时间为1一4.5年。其中一年的房颤复发率胺碘酮组为48 %、索它洛尔组为68 %、安慰剂组为87%。一项加拿大房颤研究的结果也与之类似，403例患者分为胺碘酮组、索它洛尔组和普罗帕酮组，平均随访16个月后，房颤复发率在胺碘酮组为31%(有效率高达69%)，而索它洛尔组或普罗帕酮组为63%。但因药物副作用而停药者胺碘酮组为18%，索它洛尔组或普罗帕酮组为11%。一项关于退伍军人心衰患者的抗心律失常治疗生存率研究显示，胺碘酮对于左室收缩功能不全患者有助于房颤的复律和窦律维持，而且能够降低患者总死亡率，也没有恶化心衰。尽管胺碘酮控制房颤复发的疗效较高，但由于存在潜在的严重副作用，如肺毒性、甲状腺功能异常、视神经和外周神经病变、胃肠道功能不良以及偶尔会导致尖端扭转性室速(TDP)，因此理论上对于没有其他抗心律失常药物禁忌症的房颤患者不建议把胺碘酮作为一线选择。但由于目前国内尚缺乏其他能够有效预防房颤复发的药物品种，也缺乏相应的临床应用经验，所以实际上胺碘酮一直是节律控制策略的一线用药，并且由于胺碘酮的致心律失常副作用发生率较低，因此在没有严重心脏传导系统疾病的患者不需要住院即可开始应用。
    (二)关于普罗帕酮
    普罗帕酮是国内应用最广泛的Ic类抗心律失常药物。根据2006年ACC ,AHA和ESC发布的房颤治疗指南，对于没有器质性心脏病证据的房颤患者，IC类药物可以作为一线治疗。一些试验已经证实普罗帕酮和氟卜胺都有良好的耐受性、低毒性和相似的疗效。例如RAFT
( The Rythmol Atrial Fibral-lation Trial)试验人选房颤患者423例，，分为缓释普罗帕酮225 mg , 325mg和425 mg三种剂量组，随访39周，结果显示安慰剂组的房颤复发率为69 %，普罗帕酮225 mg , 325 mg , 425mg组的复发率分别为52%、42 %、30%。另一项欧洲RAFT试验(European Rythmol/Rhymonorm Atrial Fibrillation Trial)的实验设计与RAFT类似，得出的结果也与之相同。在药物副作用方面，普罗帕酮425mg组的停药率明显高于其他剂量组)。普罗帕酮的常见副作用包括胃肠道症状(例如恶心)、轻度神经系统症状和转律后容易出现低血压和心动过缓。此外，IC类药物会将房颤转变为慢频率的房扑，如同时伴有房室结加速传导，则会出现1:1房室传导，心电图上显示为类似室速的极快频率的宽QRS心动过速(一般为250次/分左右)，导致晕厥甚至碎死。因此，对于房颤时心室率很快而提示可能有房室结加速传导特性的患者，应用普罗帕酮转律的同时建议合用β一受体阻滞剂和钙拮抗剂。另外需要注意的是，由于普罗帕酮有潜在的负性肌力和致心律失常作用，因此对有心力衰竭或缺血性心脏病患者应避免使用。
    (三)关于索它洛尔   
索它洛尔一直是在欧美应用广泛的用于房颤转律和窦律维持的有效药物，但在中国只是五年前应用较为广泛，目前似乎由于安全性的顾虑等原因已经淡出了人们的视线。实际上索它洛尔由于既具有III类药物的钾通道阻滞作用，还是一种非选择性的β一受体阻滞剂，因此在有效预防房颤发作的同时，还可在房颤发作时起到控制心室率、减轻临床症状的作用。在与胺碘酮对照的几个房颤研究中，索它洛尔组的房颤复发率明显低于安慰剂组，只是略高于胺碘酮组。但是由于索它洛尔的延长QT间期、引起尖端扭转性室速(TDP)的危险性较高，因此开始应用时一般需住院监测。但对于没有或仅有轻微器质性心脏病患者，如果基线QT间期小于450ms、没有电解质异常和导致TDP的诱发因素，也可以在门诊应用。此外，对于有明显左室肥厚或心功能下降的患者要避免使用。
    (四)关于多菲利特
多菲利特是一种新的III类抗心律失常药物，具有选择性阻断延迟整合钾电流的作用，能够增加心房和心室的有效不应期以及延长复极时间。目服时的血浆浓度峰值为用药后1~2小时。校正QT间期的长度与剂量呈线性关系。与IC类药不同，多菲利特没有负性肌力作用。DIAMOND试验(D anish In-vestigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide)对多菲利特用于心衰患者的安全性进行了研究。该项研究由两项大型的随机对照试验组成，分别为DIAMOND-CHF和DIAMOND-AF;,DIAMOND-CHF人选了1518例有严重症状性左室功能不全的患者，随机分为多菲利特组或对照组。主要研究终点为所有原因的死亡率。在平均随访18个月后，两组的生存率没有差别(41%对42%
) o  DIAMOND-CHF亚组研究人选了基本心律为房颤或房扑的506例心衰患者，在研究过程中，一年内多菲利特组有44%转为窦性心律，而安慰剂组仅为14%。一年时服用多菲利特患者维持窦性心律的为79%，而安慰剂组为42%。多菲利特也有延长QT间期的作用，因此也有导致TDP的危险。在DIAMOND-CHF研究中，TDP的发生率为3.3%，其中76%的患者发生在开始应用多菲利特的3天内。因此建议开始应用时在医院应当至少监护72小时，并且在应用过程中根据肾功能情况来调整剂量，以最大限度降低TDP发生的危险。
    另一项关于多菲利特治疗房颤的临床研究人选了325例持续性房颤患者，结果一年时维持窦性心律的有效率为58%(对照组为25 %)，与DIAMOND-AF试验对比，该研究对有肾功能损害以及QT间期较基线值延长15%的患者减低了剂量，结果TDP的发生率仅为0. 8%。在欧洲和澳洲进行的研究结果也与之相似。但由于对临床剂量选择的要求较高，也较为困难，因此美国FDA对多菲利特的使用资格进行了严格的规定。同时也规定在开始应用时需要住院监测。
    五、新的胺碘酮衍生物
    (一)诀奈达隆(Dronedarone)   
诀奈达隆是作用特点与胺碘酮相似的一种药物，由于化学结构中没有碘，所以没有胺碘酮对肺、甲状腺、肝脏和眼睛的毒副作用。与胺碘酮一样，诀奈达隆具有各类抗心律失常药物的综合作用，既能够抑制钾离子通道的INa,Ikr和IKAch和抑制L型钙电流，还具有。和β肾上腺能阻滞的作用。在动物模型中诀奈达隆和胺碘酮电生理特性相同，但药代动力学特性却明显不同，诀奈达隆的半衰期为24小时，并几乎不在组织蓄积。关于服用的最佳剂量，有研究认为每天800mg最好，而且在研究中也没有出现甲状腺、肺脏、眼睛和肝脏毒性或致心律失常作用。
    另外两项试验分别为欧洲试验(EURIDIS)和美洲一澳洲一非洲试验(ADONIS)，结果显示诀奈达隆400mg每天两次可有效预防房颤或房扑的发作(试验的一级终点)，而房颤或房扑发作时的平均心室率也有显著下降(试验的二级终点)，副作用的发生率也都与安慰剂组相似。同样，ERATO试验(诀奈达隆控制心室率的有效性和安全性试验)也显示与安慰剂组对比诀奈达隆能显著降低静息和运动时的平均心室率。
    ANDROMEDA试验(the antiarrhythmic trial with dronedarone in moderate to severe congestive heart fail-ure evaluating morbidity decrease)是评价充血性心衰和心室功能不全高危患者对诀奈达隆耐受性的一项双盲和安慰剂对照试验。一级终点是死亡或心衰住院。结果该研究因为中期安全性分析显示治疗组的死亡危险过高而提前终止。这一结果使得人们对诀奈达隆在心衰患者中安全性产生了疑问，因此需要更进一步的研究。   
目前正在进行的一项试验是诀奈达隆预防房颤患者再住院和碎死的临床试验。该试验设计主要是为了通过与安慰剂组对照进一步来检验诀奈达隆在大样本患者中的安全性和有效性。人选的4
628例患者中29%有心衰病史，随访21个月的初步结果显示，心血管原因住院或死亡的联合终点在诀奈达隆组明显下降，主要是由于心律失常引起的住院和死亡率下降所致。
    (二)塞利瓦隆(暂命名)(celivarone )
    塞利瓦隆是一种新的化学结构上和诀奈达隆及胺碘酮类似的苯并吠喃衍生物，也能够抑制各种钾电流:Ikr,Iks,IKAch,IKvl.5以及L型钙电流，在犬的试验模型中还显示具有心房的相对选择性。关于其转复房颤和维持窦律的作用目前有两项临床试验正在进行中。   
一项是针对新近发生房颤/房扑患者窦性心律维持的安慰剂对照、双盲研究，共人选房颤/房扑患者673例，在转复窦律后(电复律、药物复律或自行转复)对比不同剂量塞利瓦隆组(50,100,200,300mg/天)和安慰剂组维持窦性心律的疗效。一级终点是心电图或电话传输心电图证实心律失常复发。在随访90天时，50mg塞利瓦隆组的复发率为52%，对照组为67%。没有出现甲状腺功能异常和致心律失常作用，目前该试验已经完成。
    刚刚完成的CORYFEE试验是一项评价不同剂量塞利瓦隆对房颤/房扑的复律效果和安全性的双盲、安慰剂对照的试验，其结果即将公布。
    (三)ATI-2001以及相关复合物   
ATI-2001为一种人工合成的胺碘酮衍生物，在豚鼠离体心脏研究显示对于室性心动过速诱发、持续和终止，其电生理特性与胺碘酮相同，甚至在同一动物模型上，ATI-2001对心房和房室结电生理特性的影响比胺碘酮更强。有近来有研究显示其在人类血浆中的半衰期只有12分钟，故可能只适合作为心律失常的急性终止用药。在ATI-2001的同族中，AT-2042的药代动力学效应可能更加适合，目前正在II期临床研究中。
    六、其他传统的III类药物
    (一)阿齐利特(azimilide )
    阿齐利特是一种选择性III类抗心律失常药物，可以延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期。一项临床试验显示其最佳剂量为每天125mg，但随访180天后人选患者中只有50%的患者仍然维持窦律。
阿齐利特心梗后生存评价研究是一项针对高危患者的大样本随机试验，人选患者都有心脏射血分数低和近期心梗病史，结果在总死亡率方面组间没有显著差异，但在随访1年时显示阿齐利特组的房颤发生率低，窦性心律的维持率高。   
还有其他三项研究评价了阿齐利特在症状性室上性心律失常治疗中的作用。如北美阿齐利特转复房颤和窦律维持试验-II主要研究有症状的房颤患者在电复律后阿齐利特维持窦性心律的作用，结果阿齐利特组和安慰剂组之间没有明显差别;北美阿齐利特转复房颤和窦律维持试验一II是在欧洲进行的一项研究，对照房颤电复律后阿齐利特组(125mg/天)与索它洛尔(160mg，每天两次)或安慰剂组之间疗效的差别。结果，虽然阿齐利特优于安慰剂组，但其疗效和安全性均比索它洛尔组差。阿齐利特室上性心律失常抑制试验研究了阿齐利特每天125mg组与安慰剂组对有症状和器质性心脏病的阵发性房颤患者的疗效。一级终点为首次症状性房颤发作的时间，结果两组之间的差别没有统计学意义。
    在这些试验中，虽然对阿齐利特的耐受良好，但也有报告显示有0. 2%的患者会出现中性粒细胞减少，0.9%的患者出现TDP。由于目前研究的资料显示阿齐利特的疗效并不突出，而且仍然有安全性的问题，因此用于治疗房颤的前景并不被看好。
    (二)替地沙米(tedisamil)   
替地沙米是一种III类抗心律失常药物，能够阻断多种钾通道和减慢窦性心律，其延长心房动作电位时程的作用明显强于心室。替地沙米还同时具有明显的抗心绞痛和抗心肌缺血作用。有一项研究人选了175例房颤和房扑发作的患者，观察替地沙米急性用药的终止效果，结果替地沙米的疗效明显优于安慰剂组。然而这一研究也同时显示替地沙米能显著延长QT间期(校正后)。两例应用剂量较大的患者在用药过程中出现了室速。一项更大规模的关于替地沙米安全性和疗效的试验正在进行中，但关于TDP发生的初步报告显示替地沙米可能不是一种理想、可广泛临床应用的药物。另一种正在研究中的同类药是柏托沙米(Bertosamil)，其药理特性与替地沙米相近，已有离体试验研究的结果，但至今还未见临床试验来证实其安全性和疗效。
    七、研发中的心房复极延迟剂
    1 ,vernakalant:是一种心房选择性的钠、钾通道阻滞剂，半衰期短(2一3小时)，因此有希望成为房颤药物复律有前景的药物，初步研究显示对于新近发作房颤的急性终止Vernakalant优于安慰剂组，转复成功率为61%，且有较高的安全性。
    近两年先后有四项试验研究了静脉应用vernakalant进行房颤药物转复的效果。其中房性心律失常转复试验(ACT )I和III是一项随机、安慰剂对照的III期临床试验。其中ACT-I人选了3%例患者，ACT-III人选了285例患者，房颤或房扑的持续时间长短不一，房颤持续时间短的为3小时至7天，长的为8天至45天。静脉注射vernakalant( 3mg/kg)或安慰剂的时间不少于10分钟。如果15分钟内患者没有转复为窦性心律，追加一剂(2mg/kg)。一级终点为用药后90分钟内转复为窦性心律。两项试验V ernakalant组都有51%的患者转复成功，而安慰剂组只有4%。转复时间在ACT-I为11分钟，在ACT-III为8分钟。短程房颤的转复律较高，分别为78%和71%。而长程房颤的转复律明显下降，只有8%一9% 0 2008年在波士顿的房颤会议上研究组公布了ACT-IV的研究结果，167例房颤患者的转复律为51%，平均转复时间为14分钟。   
ACT-II评价了静脉vernakalant在150例冠脉搭桥术或瓣膜置换术后7天内发生房颤的患者中的复律效果，所有患者均为短程房颤(3一72小时)，结果vernakalant组的转复律为47
%，而安慰剂组为12%，平均转复时间为12分钟。关于静脉vernakalant和静脉胺碘酮转复新近发作房颤的效果目前有一项临床试验正在进行中。
    关于其副作用，报告较多的包括味觉异常、喷嚏、恶心、QT间期延长等。在用药后24小时内没有观察到TDP的发生。
    2、AVE0118:在几个试验模型中显示AVE0118能够选择性的阻断心房肌IKur ,Ito和IKACH通道。在动物试验中AVE0118能够成功转复63%的持续性房颤，并且能够明显增加房颤的波长。与多菲利特和依布利特不同，AVE0118对QT间期没有明显影响。虽然动物试验模型研究显示AVE-0118有较好的临床应用前景，但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实。
    3, AZD7009:属于多通道阻滞剂，能阻断心房肌的IKr,
INa和IKUr，延长心房复极时间。动物模型显示AZD7009可有效终止所有的诱发的持续性房颤和房扑，并且可预防95%的房颤复发。虽然有QT间期的延长，但未见诱发TQP。关于在临床上静脉应用AZD7009转复房颤的安全性和疗效，目前有一项II期临床试验正在进行。
    八、一些非抗心律失常药物的抗房颤研究
    (一)‘肾素一血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)   
众所周知，房颤容易诱发和趋于维持的重要原因就是心房肌的重构，包括电重构和解剖重构，尤其在心衰患者，而造成心房肌重构的可能原因包括炎症、心房肌纤维化、心房打一张等。近来的研究显示阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统能够预防左房打一张和心房纤维化，减慢心房传导速度以及减轻炎症反应。而也有一些人和动物试验模型证实了抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统有助于预防房颤的发生。在一项群多普利的临床试验研究中对随机分组时为窦性心律的患者进行了分析，发现在随访2一4年后安慰剂组出现房颤的患者明显多于群多普利组。同样，有人通过回顾性分析发现接受群多普利组治疗的心衰患者发生房颤的危险也明显降低。在一项应用ACEI或钙拮抗剂治疗治疗高血压的研究中也发现，应用ACEI组的房颤发生率低于对照组。然而，2007年的HOPE研究(heart outcomes prevention
evaluationstudy)的结果却与之不同。该研究随机人选了8335例没有心衰或左心功能不全的患者，随机分为雷米普利组和安慰剂组，随访4. 5年后，新发房颤的发生率两组间并没有差别。此外，有研究显示，与单用胺碘酮相比，依钠普利与胺碘酮合用可增加电复律后窦性心律的维持率。关于ACEI能否降低开胸术后患者房颤的发生率，也由研究正在进行中。总之，目前得出ACEI能够抑制或减少房颤发作的结论还为时过早，其临床意义也许进一步的评价。
    (二)血管紧张素受体阻断剂(ARB)   
有临床与实验资料显示，对于减轻心房结构重构和降低房性心律失常的发生率，ARB和ACEI有着相同的作用。撷沙坦治疗心衰实验(Val-HeFT研究)和氯沙坦治疗高血压对生存率影响的试验(LIFT研究)是两项关于ARB药物的里程碑式的研究，对这两项研究进行的回顾性分析显示，与对照组相比(安慰剂组和阿替洛尔组)撷沙坦和氯沙坦能够显著降低新发房颤的发生率。另一项针对有阵发性房颤的高血压化患者进行的前瞻性试验中也证实了这一现象。该试验是随机将人选患者分为氯沙坦加胺碘酮组和氨氯地平加胺碘酮组，结果氯沙坦加胺碘酮组阵发性房颤的发生率低于氨氯地平加胺碘酮组。此外，还有研究发现对于预防电复律后的房颤复发，应用厄贝沙坦与胺碘酮合用也是较单用胺碘酮更有效。但是，如ACEI一样，也有不同的结论存在，例如在坎地沙坦预防房颤复发的试验中并没有显示在电复律后维持窦性心律方面，坎地沙坦组和安慰剂组之间有明显的差别。   
因此，ARB类药物能否作为治疗房颤的辅助用药还需要更大规模的前瞻性试验来证实。目前有两项前瞻性试验，既血管紧张素受体拮抗剂。mesartan治疗阵发性房颤的试验和意大利的撷沙坦治疗心梗后房颤的试验正在进行中，让我们期待能够得出有益的结果。
房颤时血栓形成的原因除了有血流动力学的原因之外，也有研究显示房颤时心房水平血管紧张素II的增加能够使得血管细胞劲附成分增多，从而引起炎症细胞的附着增加，认为这种有利于炎症形成的状态会有助于心房血栓的形成。这一观察激发了人们探讨血管紧张素II与心房血栓形成之间关系的兴趣。有一项06年就在进行的实验(ACTIVE试验)还没有结果，所用的药物是氯毗格雷和厄贝沙坦，目的就是评价血管紧张素II受体拮抗剂是否能够降低房颤患者卒中的发生率。
    (三)醛固酮拮抗剂   
虽然目前还没有相关的临床试验资料来评价醛固酮拮抗剂治疗房颤的疗效，但已有基础实验研究资料提示其治疗房颤可能有一定的作用。螺内酷及其主要代谢产物坎利酸钾能够成功失活多种钾通道(HERG，hKvl.5, Kv4.3, Kv7.1)，当转染到鼠的细胞株中之后，能够产生与人类相同的Ikur, It。和Iks电流。目前有一项关于醛固酮拮抗剂治疗房颤的前瞻性临床试验正在人选病人。
    九、其他可能有抗房颤作用的药物
(一)类固醇药物   
房颤与炎症的关系是目前未知的一个重要领域，尤其是与手术相关的心肌心包的炎症反应。有些实验资料发现了类固醇具有抗炎作用，例如在犬的试验模型中应用大剂量强的松能够抑制炎症标记物的表达以及抑制房颤和房扑的发作和持续。最近公布的一项试验报告了接受冠脉搭桥术同时进行或未进行瓣膜置换的患者在围手术期应用皮质激素，结果显示可以降低手术后房颤的发生。该试验也进一步证实了早期的一些小样本研究，然而由于皮质激素类药物的副作用，因此并不能推荐常规使用。
    (二)他汀类药物   
已经证实他汀具有抗炎的特性，基于房颤的发生与炎症可能有关的假设，人们一直在研究他汀是否具有抗房颤的作用。一项对持续性房颤进行的小样本研究显示，他汀能够使成功复律后的心律失常发生危险显著降低。对门诊心脏病患者进行的一项大样本观察研究也显示他汀治疗能够有效预防房颤的发生。同时，也有研究证实应用他汀可以使肺脏、食道和冠脉搭桥术后相关房颤的发生率降低。   
为了证实他汀是否能有效降低术后房颤的发生，一项阿托伐他汀预防心脏外科术后心律失常的试验(ARMYDA-3)随机人选了200例接受体外循环心外科手术的患者，分别在术前7天每天口服阿托伐他汀40
mg或安慰剂。结果术后阿托伐他汀组的房颤发生率为35%，而安慰剂为57%。近期有一项对接受不停跳搭桥的124例患者进行的研究也同样显示，术前3天开始每天给予阿托伐他汀20mg，术后房颤发生率阿托伐他汀组为13%，而安慰剂为27%。还有一项关于阿托伐他汀预防房颤的试验是SToO-AF试验。它是一项前瞻性、随机和安慰剂对照研究，旨在检验与标准治疗相比每天阿托伐他汀80mg能否降低电复律后房颤的发生率，目前正在进行中，让我们予以关注。
    总之，尽管有这些研究结果提示他汀具有抗房颤的作用，但要确切证实并在房颤治疗中开始临床应用还需要更大规模的试验。
    (三)Omega-3脂肪酸   
2005年，有人将可食用的Omega-3脂肪酸与兔心房组织结合，结果证实其可降低牵拉诱发房颤的敏感性。因此，近年来出现了一些关于脂肪酸类物质降低房颤发生率的研究。一项针对阵发性房性心动过速和植人永久心脏起搏器患者进行的研究中发现，每天摄入Omega-3脂肪酸(1g)能够显著减少房性心律失常的发作次数和总负荷。还有人研究了接受冠脉搭桥手术的患者，随机将其分为Omega-3脂肪酸组(2g/天)和安慰机组，结果Omega-3脂肪酸组术后房颤的发生率明显低于安慰机组，同时住院时间也较安慰机组短。但随之也有结论不同的研究发表，如2006年发表的鹿特丹研究是一项前瞻性研究，目的是探讨饮食中摄入鱼类、长链Omega-3脂肪酸类物质与房颤发生率之间的关系，平均随访6.4年后，结果不管是Omega-3脂肪酸还是每天摄入鱼类都与房颤发生率的降低没有关系。鉴于以上文献中试验结果的不一致，因此需要大规模的随机对照试验来验证Omega-3脂肪酸是否真正对房颤有作用，有些试验正在进行中。
    十、小结   
总之，对于抗心律失常药物治疗房颤的选择首先取决于是否存在基础心脏病。例如有冠心病或充血性心衰的患者不能用IC类药物，因为有导致严重室性心律失常的危险;当存在明显左室肥厚时应避免使用III类药物多菲利特和索它洛尔，因会引起QT间期延长和TDP。对于没有器质性心脏病的患者，推荐应用有效和毒性较低的氟卜胺、普罗帕酮或索它洛尔。而有心衰的患者只能选用胺碘酮或多菲利特。另外，要认真做好房颤患者用药过程中的综合管理工作，长期用药过程中需要严格随访，应用III类药物者应定期检查肾功、血钾、血镁、心电图(测量QT间期);服用胺碘酮的患者还需要每半年检查一次甲状腺、肝脏和肺脏功能等。此外，正在进入临床试验的新药物给房颤的药物治疗领域带来了一线曙光。而一些针对心房重构和炎症环节的非抗心律失常药物的应用也可能会成为预防房颤的有效辅助治疗方法。我们相信，随着医学科学的发展和人们对房颤关注度的增加，一定会在不久的将来出现一些针对房颤的疗效确切、副作用低、价格好的药物问世。

海**福

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