他汀治疗反应性差的冠心病患者预后不佳

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一项最新分析显示，1/5的冠心病患者在接受他汀治疗后无明显低密度脂蛋白（LDL）降低反应。而在18~24个月的随访中，这些患者的动脉粥样硬化有明显进展。对他汀治疗低反应患者的LDL-C水平升高了6.2%，而较高反应患者的LDL-C水平则从131 mg/dL降至73 mg/dL，下降了44.5%。通过血管内超声（IVUS）检测了动脉粥样硬化负担的连续变化，他汀治疗低反应患者的校正粥样斑块体积百分比（PAV）减少了0.21%，而较高反应患者的PAV增加0.83%，具有显著统计学差异。

资深研究员Stephen Nicholls（阿德莱德大学）表示，已知斑块进展与心血管事件风险增加相关。而这类患者的斑块进展更多，因此需要更积极的治疗。第一步是增加其他汀使用剂量（这支持持续监控）；否则不遵守“Prescribe and forget”原则，斑块会进一步发展，且发病风险仍较高。

“Prescribe and forget”是指最新的美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）胆固醇管理临床指南。2013年，ACC/AHA指南放弃LDL-C治疗目标，转而鼓励医生依据患者基线风险开具中等或高强度的他汀药物。若医生不能充分明确他汀是否能有效降低LDL-C，那该这一指南转变可能会导致意想不到的后果。ACC/AHA表示仍鼓励医生进行监测以明确LDL降低程度并监督患者依从性；但是临床试验数据显示，无论是中等还是高强度的他汀治疗都未使LDL-C降至特定水平。

Nicholls称，ACC/AHA推荐的治疗方案至少有两处令人担忧的地方。首先，我们不清楚患者经他汀治疗后的LDL降低反应性是否存在差异，不检查的话可能受到影响。其次，我个人赞成指南对高风险患者推荐高强度他汀治疗的观点，但现实是临床实践通常有明显惯性，很多医生在面对可能获益最大的患者时也不会使用大剂量他汀。

多项IVUS试验的汇总数据

2015年2月26日发表在《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》的一项研究（Yu Kataoka，克利夫兰诊所）纳入了647例冠心病患者（来自7项IVUS临床试验）。“低反应患者（Hyporesponders）”是指对他汀治疗反应最小的患者，即LDL-C水平降低少于15%。涉及的他汀包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，患者依从率很高（各研究中均高于90%）。

在受试者当中，20%接受他汀治疗的患者为“低反应患者”。随访中，这些患者虽然接受他汀治疗，但其LDL-C水平却有轻微升高。连续IVUS显示，该组患者的动脉粥样硬化进展较明显，且斑块消退少于其他80%的患者（治疗有反应）。

Roger Blumenthal博士（约翰霍普金斯大学医学院，未参与研究）表示，这些大型多中心随机对照试验表明，他汀不仅能降低25%~45%的未来动脉粥样硬化疾病风险，还可通过降脂和抗炎等作用延缓动脉粥样硬化进展。

一段时间内，医生与研究者曾试图探索不同患者对他汀治疗反应各异的原因。IVUS研究显示，那些无反应或第反应患者未来发病风险较高。Blumenthal说，“一旦遇到这类患者，应对其进行常规监测和他汀及其他降脂药物治疗，引导患者积极改变生活方式，包括低脂饮食、增加有氧运动和多食水果蔬菜等。”

James de Lemos博士（德克萨斯大学西南医学中心）表示，医生在为患者开具他汀药物处方后应进行监测。虽然不一定设定具体的LDL治疗目标，但是现在仍多以LDL-C降低50%为目标。“Prescribe and forget”并不适用，因为还有一种药物——依折麦布，在患者无法达到预期治疗效果时可使用该药。如果遇到治疗反应差的患者，de Lemos的第一反应是这位患者没有服用药物；若非如此，他会使用最大剂量；若仍然无效，则会考虑加用依折麦布。IMPROVE-IT试验显示，相比于单用辛伐他汀，辛伐他汀加依折麦布可降低ACS后患者6.4%的心血管风险。同样令人激动的还有PSCK9抑制剂，一类不同于他汀作用机制的新型降LDL药物，已经进行试验的药物包括evolocumab、alirocumab和bococizumab。