毛细支气管炎的诊治和预防进展

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　　毛细支气管炎的诊治和预防进展（综述）

　　国外医学儿科学分册2的3年5月第30卷第3期

　　王峥(综述)刘长山(审校)

　　(天津医科大学第二附属医院儿科）

　　摘要:毛细支气管炎是婴幼儿急诊住院的常见病因，呼吸道合胞病毒(RSV)是最常见的病原体。近年发现，鼻病毒是其第二位病因。毛细支气管炎好发于冬季，发病高峰年龄在2一8个月。RSV通过呼吸道传播，对RSV感染的免疫反应包括体液免疫和细胞免疫。至今对毛细支气管炎仍无特效治疗。利巴韦林雾化、支气管扩张剂、糖皮质激素、heliox等都曾应用，但疗效仍有争议。静脉内免疫球蛋白和palivizumab可用于预防性治疗，但药费昂贵，.仅限用于高危患儿。目前，RSV减毒活疫苗和以蛋白质亚单位为基础的疫苗均在研制中。本文综述了近年来对毛细支气管炎的病因、流行病学、病毒免疫学、治疗、预防以及疚苗研究的进展，希望对毛细支气管炎的临床诊治和预防有所帮助。

　　毛细支气管炎是婴幼儿，特别是2~8个月急诊住院患儿的常见疾病。近年来，国内外对其诊治和预防进行了大量研究，现就国外研究进展进行综述。

　　1、病因学

　　呼吸道合胞病毒(RSV)是毛支最常见的病原体，占70%以上。1 956年Chanock等分离出RSV，它属于副粘病毒科的肺病毒属，是一种无极性有包膜的单股RNA病毒，病毒直径约120－20Onm。其病毒体被由10种不同糖蛋白构成的外壳包裹，这些糖蛋白中，以表面融合(F)糖蛋白及附着(G)糖蛋白在形成感染时最重要。G糖蛋白帮助介导病毒附着于宿主细胞，F与G糖蛋白结合引起病毒外壳与宿主细胞膜融合，导致感染，并可在人上皮组织培养形成特有的合胞。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗体的惟一成分，且是疫苗研究的主要目标。RSV可分为A、B二个亚型。二个亚型RSV的10种糖蛋白均显示出一些差异，但以G糖蛋白的差异最大。二个亚型在季节性流行中可同时传播，但有报告显示RSVA型感染较B型感染可能引起更严重的疾病。

　　鼻病毒仅次于RSV，是引起毛支的第二位病因，并且它的存在可能使发生重症感染的危险性增加大约5倍。此外，副流感及流感病毒、腺病毒、支原体、衣原体、脲原体、肺孢子虫等病原体是毛支较少见的病因。

　　2、流行病学

　　初次RSV感染通常发生在2岁以下，高峰在2－8个月。美国的流行病学调查显示，80%以上严重毛支患儿年龄在6周至6个月，美国1岁以内儿童中毛支的住院率为3.42%;而在美国印第安人和阿拉斯加当地的1岁以内儿童中，毛支住院率则高达6.18%。这种差别可能是由于其催患严重的RSV相关性疾病的可能性增加，或收入院的标准降低所致。

　　RSV通过飞沫或被感染的呼吸道分泌物传播。RSV感染具有明显的季节性，可预见的高峰多发生在气候适宜的冬季，而在热带则是在气候最热的月份及雨季。在卡塔尔，RSV毛支住院高峰在11至2月之间,在马来群岛，每年11、12和1月是RSV感染的高峰季节，且RSV感染率与每月雨天的数量有关，而与每月平均气温成反比叹在意大利进行的一项调查则表明，RSV流行的高峰在2月，11月最低。

　　RSV毛支与宿主相关的危险因素包括早产、生后6个月内的感染、慢性肺疾患、营养不良、先天性心脏病以及应用免疫抑制剂等。环境危险因素包括贫困、居住拥挤及被动吸烟。增加感染频率的因素包括年龄小、多胎妊娠、特应性家族史、父母受教育程度低、家庭成员多、有年长的学龄同胞、缺乏母乳喂养、日托、被动吸烟及9和12月间从新生儿重症监护病房出院等[91。在早期研究中，青紫型先天性心脏病患儿因RSV支住院的病死率高达37%，在有肺动脉高压的患儿中高达44%。然而，由于现代重症监护技术的发展，目前其病死率已降至9%。

　　3、病毒免疫学

　　对RSV的免疫反应包括体液免疫和细胞免疫，其中体液免疫产生的抗体又包括血清抗体及分泌型抗体。在上呼吸道，对RSV感染的抵抗力是由局部的分泌型IgA抗体介导的，而在下呼吸道则依赖血清中和抗体。对高危儿每月一次静脉内输注RSV免疫球蛋白(RSV·IVIG)，可减少RSV感染的发病率及与之相关的住院率，进一步证实了其保护作用。

　　细胞免疫在RSV感染中也起重要作用，且似乎对终止感染非常必要。在RSV感染性疾病的防护及发病机制中，RSV特异性细胞毒性T细胞起关键作用。研究表明，在细胞免疫缺陷的患儿中RSV感染更严重，病毒脱落时间延长，提示T细胞(CD4和CDS)对疾病恢复的重要性。CD4细胞是肺嗜酸性粒细胞及细胞因子分泌有力的诱导剂。在临床RSV毛支患儿中发现，CD4胞可导致肺嗜酸性粒细胞增多及血清lgE水平升高，而这种效应与血中CDS细胞的数量成反比。RSV感染期间的喘鸣则与呼吸道分泌物中白三烯及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度增加有关。

　　感染的细胞释放前炎症细胞因子及趋化因子，包括白细胞介素(IL)一1、肿瘤坏死因子一:、IL一6及IL一8。它们激活其他细胞并聚集炎症细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及T细胞等进入气道壁和周围组织，而T细胞产生细胞因子是倾向于辅助性T胞(Th)1还是ThZ，则依赖于局部的免疫学环境、感染史以及宿主的遗传学阅。Thl亚群主要分泌IL一2、肿瘤坏死因子－a，ThZ亚群主要分泌IL一4及IL一5。Thl通常对抗病毒有效，但小婴儿有先天性的ThZ优势倾向，如果这些因素不平衡则可能导致细胞损伤并使肺疾患恶化。因此，在RSV感染中，T细胞的保护及致病效应之间可能存在一种微妙的平衡。

　　4、治疗

　　尽管已经过数十年的努力，但至今对RSV毛支仍然没有令人满意的特效治疗，这在最近再一次被Abul-Ainine等进一步证实。

　　早期的研究曾显示，持续的利巴韦林(ribarvirin，又称病毒唑、三氮唑核苷)雾化治疗对减少临床症状的严重度及病毒脱落具有一定作用;而另一些研究则显示，利巴韦林与安慰剂在治疗毛支的疗效上没有显著性差异。因此，基于其疗效、费用及安全性，利巴韦林雾化治疗仅考虑用于严重疾病或高危患儿，包括那些有先天性心脏病、支气管肺发育不良、早产及免疫缺陷的患儿，因为他们可能摧患更加严重的疾病。

　　支气管扩张剂，特别是交感神经兴奋药，可用于治疗毛支时的喘鸣，但其疗效也有争议。Bertrand等观察了雾化吸人肾上腺素或沙丁胺醇的疗效及安全性，发现肾上腺素较沙丁胺醇可更快地降低临床评分，且两者同样安全.但另一项研究则显示肾上腺素雾化吸人并不比安慰剂或一般支持治疗效果更好。

　　大量证据显示，RSV毛支的症状可能与其免疫病理学机制有一定关系。因此，给予糖皮质激素可能是一种有效的治疗手段，这在20世纪60年代已有较深入的研究，但仍有争议。一项婴儿毛支的荟萃分析提示，全身应用糖皮质激素能改善临床症状。Schuh等给70例2岁以内毛支患儿口服**，结果表明，在治疗的最初4小时内服用**对减轻临床症状及疾病恢复有益。由于毛支患儿的气道急性炎症改变与哮喘患儿发作期的气道炎症改变类似，因此有人用治疗哮喘的糖皮质激素雾化吸人疗法来治疗毛支。但大多数设计很好的研究都不能显示吸入或全身应用糖皮质激素可以使毛支患儿获益。支气管扩张剂或糖皮质激素的益处大多可在重症患儿中显现。在一项随机试验中，糖皮质激素似乎对那些需要应用呼吸机的患儿最有效。

　　最近，Martinon等四应用一种低密度气体混合物heliox(70%氦及30%氧)治疗毛支。结果表明，在中、重度的毛支患儿中应用heliox可改善临床呼吸状态，显著改善临床分数，减少伴随的心动过速及呼吸急促。这种有益的反应发生在给予heliox治疗的第1个小时内，并在治疗期间持续有效。此外，应用heliox治疗的患儿在重症监护病房的住院时间缩短。但这些疗效尚需长期的前瞻性研究加以证实。

　　预防性的治疗也非常重要，尤其是在高危的小婴儿。有两种可用的方法，即RsV.IVIG，Palivizulllab。RSv一IVIG是一种高效价纯化的免疫球蛋白，每月静脉滴注一次可使毛支的住院率减少41%，并能显著降低RSV感染的高危患儿症状的严重程度。palivizumab(Synagis)是一种人源的单克隆抗体，可直接对抗RSVF蛋白而呈现中和活性。每月肌肉注射15mg/kg, palivzumal可使与RSV相关的住院率减少约55%。在临床试验中没有应用palivizumab引起严重不良反应的报告。两种预防方法均安全有效，但药费昂贵，因此仅限用于高危患儿，且二者在先天性心脏病及免疫缺陷儿童中的应用也尚未被评估.

　　此外，对毛支的处理还包括一些支持性的治疗，如静脉补液、吸人湿化氧、减少呼吸道分泌物及保持气道通畅，必要时可进行气管插管和机械通气。

　　5、预防及疫苗研究

　　20世纪60年代研制出甲醛灭活的RSV疫苗，起初看来似乎有可能成功，90%以上被免疫儿童产生了抗体反应。然而，当自然病毒再激发时，这些儿童可能发生更严重的疾病，并导致个别患儿死亡。应用动物模型研究甲醛灭活疫苗的不良反应，发现了其造成异常的肺病理学的几种原因:首先，疫苗经胃肠道外给药，未能形成局部分泌型lgA抗体，用过疫苗后，呼吸道对RSV自然感染敏感;其次，全身免疫球蛋白应答失调，形成低水平的保护性抗体;第三，细胞介导的免疫应答失调，这种失调使IL及淋巴因子的分泌发生改变，导致RSV**部位的细支气管及肺泡的破坏。

　　研制RSV减毒活疫苗是预防RSV感染的一种策略。已尝试几种不同的方法，包括制造冷通道(cP)或温度敏感(ts)的突变RSV菌株。这些疫苗都得自cPts RSV菌株，由一种可致使它们更稳定的化学诱变过程产生。这些候选疫苗已显示能保护黑猩猩抵抗RSV野生株的攻击，其中一些也已在6个月以上婴儿中通过鼻内给药进行评估，发现这些疫苗菌株是稳定的，且在RSV感染高峰季节中未观察到疫苗对疾病加重作用。

　　另一些对疫苗的研究进展还包括发展以蛋白质亚单位为基础的疫苗固。RSVF和G糖蛋白可诱发保护性中和抗体，是这些疫苗的主要成分。一种新的包含F、G糖蛋白亚单位或纯化的F糖蛋白亚单位的RSV疫苗已被研制并进行测试。F、G候选疫苗可诱发低水平的中和抗体，在灵长类动物中用RSV野生株再激发时起微弱的保护作用。用添加无毒的霍乱海参毒素作为辅助剂，在鼻内给药后发现分泌型及血清抗体浓度更高。在啮齿类动物中用RSV野生株再激发后，用有这种辅助剂的F糖蛋白候选疫苗免疫，已显示出对下呼吸道有保护作用。一种吸附到明矾的RSVF亚单位疫苗也已在患有肺疾病(如肺囊性纤维化)的1岁以上儿童中进行评估，虽然未观察到对RSV毛支的保护作用，但在用过疫苗者中发现患下呼吸道疾病的平均数降低。另一种重组RSVG糖蛋白的口服疫苗也已被研制，它由注射G糖蛋白编码质粒的沙门菌属细胞产生。其他病毒载体，如牛痘、杆状病毒、腺病毒及辅助剂(如霍乱毒素B及免疫**复合物)等也正在研究中，希望观察到亚单位疫苗能增强免疫应答，并减少可能相关的不良反应.

　　其他的RSV预防策略包括对孕妇在妊娠后三个月中的免疫，其目的是提高母体中的抗体水平，并在其后传递给婴儿四。这种方法对小于32周的早产儿无益，因为他们还不能获得足够量的被动传递的母亲抗体。这种策略需要进一步研究，特别是对孕妇预防接种潜在危险性的评估及在婴儿中达到保护水平的能力。

　　对于毛支的诊断、治疗和预防还有很多问题有待解决，需进一步深入研究和探讨。