多巴胺D3受体：从基础研究步入临床舞台

w***e

多巴胺D3受体（D3R）在边缘系统分布水平很高，包括卡耶哈氏岛（islands of Calleja）、伏隔核及嗅球，这些脑区均与动机、犒赏及认知功能的调控密切相关。来自功能研究的证据显示，D3R也是一种自身受体（例如突触前受体），可抑制多巴胺冲动内流及释放。考虑到其功能角色及脑部定位，D3R已被视为若干种DA相关疾病的潜在治疗靶点。事实上，来自药理学、遗传学及人类尸检研究的证据已融会贯通，将D3R置于精神分裂症、药物成瘾、帕金森病及抑郁障碍病理生理学及治疗的核心位置。


在开发选择性D3R药物的领域内，人们取得了很大的进展。从苯哌嗪衍生物BP897开始，很多原始化合物如雨后春笋般涌现出来。专利调查显示，有超过110项有关D3R选择性配体的专利得到了提交。其中，成瘾仍然是D3R的主要用武之地。然而，近期的前临床及临床研究揭示了D3R此前不为人知的一些方面：

发表于《欧洲神经精神药理学杂志》特刊的研究报告了D3R配体原创研究的数据，并总结及讨论了D3R配体、信号传导及潜在治疗应用相关的研究：

Le Foll及Di Ciano回顾了全身性给予D3R配体治疗药物成瘾的证据，而Boileau等则在此基础上更进一步，借助可结合D2R/D3R，但优先亲和D3R的usingthe[11C]–(+)–PHNO配体，使用PET成像探讨了脑内D2R及D3R的分布；

Staal回顾了D3R在孤独症谱系障碍中所扮演的角色，其依据为D3R内含子多态性（rs167771）与重复刻板行为的相关性，该多态性也可升高ASD患者抗精神病药治疗后的锥体外系反应风险；

Leggio等报告称，遗传删减或药理学阻断D3R受体均可影响GABA亚单位的表达，并调节焦虑样行为及对**的应答及耐受性，上述现象也提示D3R可能与焦虑机制有关，而使用D3R配体治疗可能影响个体对GABAA受体药物的应答；

与上一篇研究类似，Merlo-Pich和Collo回顾了D3R配体的其他潜在治疗应用，包括帕金森病、精神分裂症和成瘾。

尽管D3R已逐渐成为多种疾病的潜在治疗希望，其与多种配体之间的作用模式仍有待进一步了解。Furman等将多种基于4-苯哌嗪的D3R选择性拮抗剂拆解成为小的“合成纤维”，并在结合及功能成像中将其重新组装。通过这一手段，研究者发现这些配体可与两个不同的位点相结合，包括正构位点（orthosteric site）和一个次级结合口袋，上述结构可增强配体对D3R受体的选择性。

D3R可以形成同聚及异聚体，这一发现为揭露脑功能及其异常的新的分子机制开启了新的可能性。Fiorentini等对D3R与D1R之间的功能及物理互动进行了总结，指出D1R-D3R异聚体可能在多种精神疾病中发挥著作用，包括精神分裂症及运动功能障碍。通过在PET研究中比较D3R-D3R同聚体及D2R-D3R异构体的结合属性及相互作用机制，Maggio等进一步探讨了受体集聚对于受体亲和力的影响，最后，Kassel等讨论了不同化学分类的D3R配体与D3R的结合及信号传导，这些配体包括一些已经上市的药物，以及正处于前临床试验阶段的化合物。

综上，前临床与临床研究中，D3R已显露出作为精神障碍潜在治疗工具的重要性。