怎样治疗复发骨髓瘤（一）

x****u

    多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，可导致患者的预期寿命明显缩短。尽管新药沙力度胺，硼替佐米和来那度胺联合作为一线疗法取得显著改善，但是几乎所有的患者会复发，复发疾病的治疗成为一个难题。3月份发表于《血液》杂志的一篇文章将讨论怎样治疗复发MM.（查看文献全文）无症状复发患者的治疗可以安全地延迟，而有症状复发患者，诊断为晚期疾病或副蛋白血症显著增加的患者急需挽救治疗。再治疗和使用成功复发药物联合连续治疗获益明显。对于侵袭性复发的患者和用尽所有可用疗法的患者，建议继续治疗直至疾病进展，尤其是使用长期安全疗法时。首次自体干细胞移植（ASCT）之前缓解持续2年以上的患者，可能从二次ASCT中获益。对于诊断时患有侵袭性疾病或细胞遗传学较差的患者，如果在进行ASCT之后的前两年复发，应当考虑异体移植。最后，很多新型有效药物正在研究中，鼓励患者纳入临床试验。
    【简介】
    新药沙力度胺，硼替佐米和来那度胺联合疗法可导致多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期显著延长。但是，MM仍然不能治愈，预期寿命缩短。自体干细胞移植是治疗年轻患者的金标准，新药联合诱导疗法可以改善ASCT后的完全缓解（CR）率和无进展生存期（PFS）。但是，大多数患者最终都会复发。对于老年患者，美**和强的松（MP）或**基础疗法是多年来的标准疗法。新药沙力度胺，硼替佐米和来那度胺联合MP（MPT,MPV和MPR）或低剂量**（Rd）在几乎所有研究中都可导致优越的PFS和显著总生存期（OS）延长。虽然达到临床相关改善，但是远远不能令人满意。
    尽管最近硼替佐米，聚乙二醇阿霉素，来那度胺，卡非佐米和泊马度胺已经被批准，但是复发或难治MM患者的治疗仍然是一个挑战。不幸的是，缓解持续时间受限制，挽救疗法的选择应当个体化且必须依据表1总结的考量。治疗复发患者最常见问题见表2.在这篇怎样治疗复发骨髓的文章中，作者使用病例和决策过程点评的方式阐明临床患者的治疗。
    表1.png
    表1 复发骨髓瘤的一般考量
    表2.png
    表2 复发骨髓瘤患者常见问题
    【病例1、接受VTD治疗的原发性难治骨髓瘤年轻患者】
    患者，女，52岁，2011年6月表现为病理学股骨骨折。她被诊断为免疫球蛋白A-1（IgA-l）MM,血清M蛋白4.5 g/L,轻链尿蛋白分泌为1163 mg/24小时。她的骨髓包含57%的浆细胞，荧光原位杂交显示无细胞遗传学异常。患者进行了髋关节置换，经VTD（硼替佐米，沙力度胺，**）初始治疗。3个疗程之后，尿轻链蛋白分泌增加至1376 mg/24小时，开始进行来那度胺和**（LenDex）挽救治疗。4个疗程之后，患者达到良好的部分缓解（VGPR），尿M蛋白分泌100 mg/24小时。
    2012年4月进行了MEL-200的ASCT.患者仍然保持VGPR直至2013年5月，尿轻链蛋白分泌613 mg/24小时。患者有同源兄弟姐妹供体，而且进行LenDex挽救疗法之后规划了异体移植的低强度训练（Allo-RIC）。3个Allo-RIC疗程之后，患者达到VGPR.于2013年9月进行了Allo-RIC.患者没有发生移植物抗宿主并（GVHD），Allo-RIC之后一年达到严格的免疫表型CR且无症状（图1）。
    图1 接受VTD治疗的年轻患者
    tu1.png
    点评
    这名患者患有IgA-1 MM,发生轻链尿蛋白分泌，IgA血清水平低于可测临界值（5 g/L）。至于初始疗法，处于临床试验外，患者患有超高危疾病，我们选择了标准且用于治疗高危骨髓瘤疗法的最佳方案。就这一点而言，VTD是进行ASCT之前的一种高度有效的诱导疗法。但是，15%的患者未达到缓解。在这种情况下，LenDex是我们的首选挽救疗法。这名患者达到VGPR,而且ASCT未改善她的缓解状态，1年之后发生PD.出现主要轻链尿蛋白排泄的情况下，复发的首要指标是尿中轻链的再现。
    诊断时，患者IgA-l有完整的免疫球蛋白和轻链尿蛋白产物，复发时轻链分泌。这种现象预示预后较差，而且通常在疾病晚期出现，此时骨髓瘤细胞从完整的免疫球蛋白转变至游离轻链分泌方面无差异。尿液方面的进展是以血清游离轻链从ASCT之后的10.7 mg/L升高至PD时的433 mg/L水平增加为先导的。患者对硼替佐米耐药，ASCT之后早期复发对大剂量美**耐药，因此考虑来自兄弟姐妹供体的Allo-RIC.考虑到患者之前对LenDex的缓解，以相同疗法再治疗可导致VGPR.
    异体干细胞移植（Allo-SCT）是MM患者的潜在治愈疗法，即使是晚期疾病。移植相关死亡率（TRM）大约20%以上，脊髓抑制调节导致转换为Allo-RIC.两种治疗方法的最终结果似乎相似，因为脊髓抑制调节较高的TRM通过Allo-RIC较高的复发率抵消。我们仅报道了我们的经验，显示与脊髓抑制调节相比，Allo-RIC可导致较好的PFS和显著的OS延长。
    尽管异体移植治疗MM的作用存在争议，但是在两种情况下，临床实践的MM患者生存期非常受限制：（1）最佳诱导治疗随后进行ASCT之后复发；（2）最近意识到的超高危骨髓瘤伴随高危细胞遗传学加乳酸脱氢酶（LDH）增加或国际分期系统III（ISS III），这些患者很快变成所有可用疗法难治患者。我们的患者满足了Allo-SCT在化学敏感进展中的指征：侵袭性病情，骨折，分泌轻链蛋白尿，对VTD最优诱导疗法和ASCT之后早期（2年）复发的大剂量美**疗法耐药。在这种情况下，不太可能通过当前可用抗骨髓瘤药物达到长期疾病控制。这名患者未发生GVHD且Allo-SCT一年后达到严格的CR,有长期缓解和最终治愈的希望。