慢性阻塞性肺疾病急性加重期的抗菌治疗

日*

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的抗菌治疗
关于慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）急性加重的诊断标准尚缺乏统一的认识,通常认为是在疾病过程中，患者短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。此外亦可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等症状。当患者出现运动耐力下降、发热和(或)胸部影像异常时可能为COPD加重的征兆。

感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）的最主要的诱因，抗菌药物能减少呼吸道内细菌负荷，避免发展为肺炎；预防病毒感染继发细菌性感染；根除病原菌或降低病原菌负荷，打破感染恶性循环，使呼吸道免于进一步损伤，减少复发次数；减少COPD急性加重期治疗的总体费用。虽然目前关于对COPD急性加重期是否应用抗菌药物治疗尚有争议，国内外大部分试验结果均表明在急性加重期应用抗菌药物，能明显改善患者症状，延长缓解时间，减少住院次数，改善预后，所以了解和掌握AECOPD抗菌药物的合理应用是控制慢性阻塞性肺疾病，节约医疗资源，避免滥用抗菌药物的关键。

1.    AECOPD的病原学

COPD急性加重期感染的微生物主要是细菌或病毒[1]。COPD急性加重期患者下呼吸道感染的主要致病细菌是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，所谓的非典型病原体，如肺炎支原体、肺炎衣原体，已经被证明存在于COPD急性加重期的患者，但因为诊断条件的限制（不能区别无症状急性获得和慢性携带等原因），这些病原体在AECOPD中的作用还不是很清楚。但最近Diederen等通过实时PCR方法进行的随机双盲实验，研究非典型病原体菌和COPD之间的病因学关系，结果显示在中重度慢性阻塞性肺疾病稳定期及其急性加重期没有发现军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体，当然这一结论还需更多的研究证实[2]。

需要机械通气的严重AECOPD患者可能存在革兰阴性肠杆菌和铜绿假单胞菌感染。其它一些研究显示AECOPD的病情严重程度影响病原菌类型和分布[1]。[1]轻度COPD急性加重的患者，主要致病菌多为肺炎链球菌，随着FEV1的下降和急性加重的频繁发作和/或合并症的出现，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌出现的频率增加。重度和极重度COPD急性加重时，除以上常见菌外，尚可有耐青霉素的肺炎链球菌、肠杆菌科细菌（肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌等）、铜绿假单胞孢菌。肺功能愈差，肠杆菌和铜绿假单胞菌等G-杆菌分离率增加。发生铜绿假单胞菌感染的危险因素有：近期住院，频繁应用抗菌药物（近1年4个疗程），以往有铜绿假单胞菌分离或定植的历史。长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素还易继发深部真菌感染，应密切观察真菌感染的临床征象。



2.    AECOPD抗菌治疗的指征

国外Saint等的随机对照试验显示COPD急性加重期的抗菌治疗对肺功能有小量益处[3]，而Anthonisen等的经典的随机对照试验显示对出现三个典型症状：呼吸困难加重，痰量增多和脓性痰的患者使用抗菌药物能获得显著益处,对出现两个典型症状的患者抗菌治疗也有意义[4]。一项对非住院AECOPD患者的研究显示脓痰和细菌感染存在关系，如果出现脓痰和其它两个典型症状中的一个（呼吸困难或痰量增多），建议应用抗菌药物，但这一抗菌药物应用指征还未在其它研究中得到证实[5]。亦有试验证明接受机械通气（有创或无创）的COPD急性加重期的患者不应用抗菌药物会增加死亡率和医院获得性肺炎的发生率[6]。所以基于现有的证据，2006年GOLD建议以下情况需应用抗菌药物：1.出现三个主要症状的COPD急性加重期的患者，即：呼吸困难、痰量增多、脓痰；2.出现三个主要症状中的两个，其中有一个症状是脓痰 ；3.需要机械通气（有创或无创）的COPD急性加重期的患者[1]。最近Puhan 等通过对13个试验1557例患者的系统回顾进行随机对照试验，结果显示对于严重的AECOPD患者，抗菌治疗可以降低治疗失败率和死亡率，而轻、中度的AECOPD患者，并不是应用抗菌药物的指征，对于这一部分患者还需进进一步明确抗菌药物应用时机[7]。

我国2007年修订版的慢性阻塞性肺疾病诊治指南中并未明确说明抗菌药物应用的指征。Saint等[8]对9项前瞻性随机对照实验进行的Meta分析表明抗菌治疗可缩短病程，延长COPD急性加重的间隔时间，其它几个研究也表明对于C0PD急性加重发作频繁的患者抗菌药物治疗效果好，急性加重发作达每年4次或4次以上的患者抗菌药物治疗的益处最大。Miravitlles等所提出的细菌阈值假说既可以解释AECOPD时服用类固醇激素的疗效及抗菌治疗效果的差异，又在一定程度上说明抗菌治疗不仅迅速解除急性加重的症状，而且可降低气道内的细菌负荷，从而减少COPD急性发作的次数，改善患者预后[9]。所以笔者认为对于发作频繁的AECOPD患者的抗菌药物应用指征，尚需进一步的研究。

虽然AECOPD的抗菌药物应用指征还存在争议，但值得注意的是目前国内临床上存在更多的是抗菌药物过度使用、医疗资源浪费的现象，且大多为只有三个主要症状中的一个，可能伴有咳嗽次数增多、哮鸣音、呼吸频率或心律增加等任何一个。早在1987年，Anthonisen等的一项得到公认的随机、双盲试实验结果就证实此时应用抗菌药物治疗和安慰剂的治疗无差别[4]。



3.    AECOPD的抗菌治疗

在未获得病原学结果前，可根据细菌的分层情况结合当地区常见致病菌类型及耐药流行趋势和药物敏情况尽早选择敏感抗菌药物。抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低到最低水平，以延长COPD急性加重的间隔时间[10]。

· 对于轻度或中度COPD急性加重的患者可选用：青霉素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸）、大环内酯类（阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素）、第一代或第二代头孢菌素、多西环素、左氧氟沙星等。

· 对中度或极重度COPD急性加重无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者可选用：β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、第二代或第三代头孢菌素、氟喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）。

· 对中度或极重度COPD急性加重并有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者可选用：有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗菌药物，如头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等，也可联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类（环丙沙星等）

建议COPD急性加重应用抗菌药物时间是3-7天(铜绿假单胞菌感染疗程2周)。在治疗后3～5天评价疗效,如果疗效不佳,及时明确病原菌并更换抗菌药物,并寻找AECOPD 的其他可能病因。如果必须静脉用药，建议当临床情况稳定后，转换成口服。

另外， Lode等的研究表明，左旋氧氟沙星在根除细菌方面优于克拉霉素，但两者在改变急性加重发作频率上无显著差异[11]。两项前瞻性抗菌药物对照临床研究表明,与其他抗菌药物相比,新的具有高体外抗菌活性的抗菌药物如吉米沙星和莫西沙星,不但可以提高AECOPD的短期疗效,且可以延长距下次急性发作时的时间,降低住院率[ 12, 13]。在抗病毒方面，大环内酯类抗菌药物具有免疫调节及干扰抗病毒的作用特性，这使得其可以作为COPD急性加重期的预防止疗[14] 。红霉素还能减少细胞间黏附分子一1、IL一1β、IL一6、IL一8和TNF—α，减少鼻病毒感染的可能性。但近期 Canut等的一研究显示氟喹诺酮、头孢菌素、大剂量的阿莫西林/克拉维酸对轻中度和重度的AECOPD患者的治疗最有效，而头孢克洛、阿齐霉素、红霉素、克拉霉素在治疗轻中度和重度AECOPD患者上，和安慰剂比并没有很好的优势[15]。但也有研究显示在治疗感染引起的AECOPD时大剂量的阿莫西林（500mg/8h）和阿齐霉素（500mg/d）治疗效果和副作用相似[16]。



4.    AECOPD致病菌的耐药情况及其对策

最近的亚洲耐药病原菌监测网(Asian network for surveillance of resistant pathogens,ANSORP)研究结果显示，亚洲地区肺炎链球菌对青霉素的总耐药率高达51.7%，其中，我国周边地区包括日本、韩国、越南等国均超过了60%，个别国家甚至高达90%。王辉等对北京、上海等5个地区2000～2003年呼吸道感染患者进行研究，结果发现肺炎链球菌对青霉素的耐药率为22.7%[17]。对青霉素中度敏感的肺炎链球菌(PISP)，青霉素类增加剂量仍是可供选择的药物。可采用的治疗方案为高剂量阿莫西林、阿莫西林/ 克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗菌药物；对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)，应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类药物。肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物的耐药机制[18]主要有ermB基因介导的核糖体靶位改变和mef基因编码的主动外排系统以及核糖体蛋白变异。红霉素耐药的肺炎链球菌对青霉素、苯唑西林、头孢克洛、头孢呋辛、克林霉素敏感度均较低，可选用左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸或三代头孢如头孢曲松、头孢噻肟等。克拉霉素、阿奇霉素因其特殊的药代动力学，在组织和感染部位的浓度较高，故治疗携带mefA基因的耐红霉素肺炎链球菌感染茵应有效。

流感嗜血杆菌对氨苄西林或阿莫西林耐药多由β-内酰胺酶的产生引起,但对头孢菌素、β-内酰胺抗菌药物／酶抑制剂、阿奇霉素、喹诺酮类都有较好的敏感性度。卡他莫拉菌由于产β-内酰胺酶率急剧升高，导致其对青霉素类抗菌药物普遍耐药，对于β-内酰胺酶阳性的菌株，不管药敏结果如何均应视为对青霉素、阿莫西林及氨苄西林耐药。卡他莫拉菌对β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂、第二、第三代头孢菌索、大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物仍较敏感。

肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌以及铜绿假单胞菌的耐药较严重，治疗较为困难，可有产生ESBLs和AmpC酶株。ESBLs可水解青霉素类、第一、二、三代头孢菌素及单环类β-内酰胺酶抗菌药物，临床上可首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等)、头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗菌药物。β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂,如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可选择。第四代头孢菌素是否能用于ESBLs菌株感染的治疗仍有争议。在我国，产ESBLs菌对氨基糖苷类和喹诺酮类药物有一定的交叉耐药，在选择非β-内酰胺类抗菌药物治疗产ESBLs细菌感染时，应参照体外药敏试验结果。我国大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌对喹诺酮类的耐药率较高 (前者可达50%或更高，后者可达30%)，作为经验性治疗一般不主张选择该类药物[19]。产AmpC酶细菌对青霉素类、第一、二、三代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药。对于铜绿假单胞菌的生物被膜，早期(72h内)足量的有效杀菌剂将细菌杀灭于稳定的生物被膜形成之前是最有效的方法。

总之，结合当地的微生物学资料，早期经验性使用抗菌药物进行抗感染治疗，并对其疗效及时评价，同时根据微生物的结果调整治疗；抗菌药物的使用做到合理、恰当、足量及短疗程，对于减少或避免细菌耐药的产生至关重要。

z****2

感觉写的不错，如果有病例就更好了