抑制素在卵巢恶性肿瘤中的应用

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肿瘤标记物多由肿瘤组织产生，对于肿瘤的诊断、疗效的评价及预后有重要意义。目前，临床上卵巢癌相关血清糖类抗原125（CA125）、甲胎蛋白（α-FP） 已作为肿瘤标记物广泛用于上皮性非粘液性卵巢癌及内胚窦瘤等卵巢肿瘤，为该类卵巢肿瘤的诊断及鉴别诊断提供了可靠的依据。但还有部分卵巢恶性肿瘤，如粘液性卵巢癌及性索间质肿瘤，仍缺乏合适的肿瘤标记物，不能满足辅助诊断及随访的需要，是亟待解决的问题之一。通过近几年的研究发现，抑制素在某些卵巢恶性肿瘤中有一定程度的表达，可以作为一种肿瘤标记物应用于临床。现就抑制素在卵巢恶性肿瘤方面的应用价值及研究进展综述如下。

　　一、抑制素的概述

　　抑制素由卵巢颗粒细胞分泌，相对分子质量为32 000。抑制素可以反馈抑制垂体前叶促卵泡激素(FSH)的释放，调节卵泡的生成［1］。一些学者对抑制素结构进行研究后发现，抑制素为一种二聚体糖蛋白激素，由α及β亚单位组成，β亚单位又分βA、βB 亚型。亚单位之间组合为有相同生物活性的抑制素A（αβA二聚体）、B（αβB二聚体）和无生物活性的游离α亚单位［2］，能释放到外周血中，随月经周期变化发生波动。抑制素正常值范围为，绝经前卵泡期为2×10-3～10×10-3 μg/L，黄体期为40×10-3～80×10-3 μg/L，绝经后＜5×10-3 μg/L［3］ 。现已知卵巢性索间质肿瘤尤其是颗粒细胞瘤以及卵巢上皮性癌等恶性肿瘤分泌抑制素，卵巢颗粒细胞瘤分泌α与βA、βB亚单位，而大部分卵巢上皮性癌仅分泌βA亚单位［4］。在这些肿瘤组织及患者血清中可检测到抑制素，其中，原发和复发患者血清中的浓度均远高于正常值［3］。因此，抑制素可作为卵巢恶性肿瘤的标记物，协助临床及病理医生对卵巢肿瘤作出正确的诊断及随访观察。

　　二、抑制素的检测方法

　　抑制素的检测方法有免疫组织化学法及血清学检测法。常用的血清学检测法又可分为放射免疫分析法（RIA法）及酶联免疫吸附法（ELISA法）。RIA法常用异种放射免疫分析法即Monash法，正常值＜122 U/L。Monash法由于β亚单位与游离α亚单位之间存在交叉反应，不能区分抑制素二聚体的形式，因此实际应用受到一定限制。ELISA法由Groome等学者提出，又称Groome法，正常值为＜32 ng/L。由于Groome法对绝经前后妇女均有较高敏感性，并且可以特异性检测有生物活性的抑制素二聚体A，所以，较Monash法更有特异性，有更广泛的临床应用前景。临床上，应用这两种方法能发现大部分颗粒细胞瘤患者［5］，对于其他妇科肿瘤，因不同肿瘤组织分泌不同类型的抑制素，两种方法的阳性率不同。

　　三、抑制素的临床应用

　　1.颗粒细胞瘤：颗粒细胞瘤属于卵巢性索间质肿瘤，可在患者体内产生雌二醇，使患者出现不同程度的第二性征的改变，部分患者因此就诊，但至少有30%的颗粒细胞瘤无雌激素活性及明显体征改变，给临床诊断带来困难。近年来的研究表明，颗粒细胞瘤中抑制素较正常值升高数倍或数十倍［6］，且随肿瘤细胞的有无发生明显变化。Jobling 等［7］应用125I标记的纯化牛血清抑制素抗体作为示踪物，以RIA法测定出颗粒细胞瘤患者血清中抑制素的浓度平均为2 831 U/L，高于正常的7倍以上，阳性率为100%。并建议将绝经后妇女血清中抑制素浓度＞3 000 U/L，联合FSH浓度＜5 U/L作为临床可疑颗粒细胞瘤的标准。另外，抑制素还可作为随访的指标之一，预测颗粒细胞瘤有无复发。Flemming等［8］ 认为，抗抑制素抗体可用于病理学上区分难辨认的肉瘤样颗粒细胞瘤与软组织肿瘤，并证实在晚期转移性颗粒细胞瘤患者中，抑制素染色阳性率为100%，在临床发现肿瘤复发前数月抑制素的血清浓度即升高。Jobling等［7］观察到，当颗粒细胞瘤被切净后7 d，所有患者血清中的抑制素浓度均恢复正常。同时发现，复发患者血清中抑制素浓度在肿瘤复发前即开始升高，从抑制素浓度升高至临床发现复发灶行手术切除的时间一般为2年左右。说明，抑制素很早就可监测到颗粒细胞瘤是否复发。因此，抑制素对于临床诊断颗粒细胞瘤及监测复发有重要意义。

　　2.卵巢粘液性癌与其他卵巢上皮性癌：目前，卵巢粘液性癌及交界性粘液性癌尚无有效的肿瘤标记物，临床上常用的CA125、癌胚抗原（CEA）等肿瘤标记物对于粘液性癌的敏感性较低，寻找理想的肿瘤标记物对于临床诊断与追踪粘液性癌有一定意义。Healy等［9］认为，抑制素在卵巢肿瘤恶性转化的早期阶段就升高。他们研究发现，卵巢粘液性癌分泌抑制素的能力较高，应用CA125检测方法，卵巢粘液性癌阳性率为75%，交界性粘液性癌为11%；应用抑制素检测，对应肿瘤阳性率各为89%、77%，均较前提高。抑制素对于交界性粘液性癌的诊断意义更大，并且在卵巢粘液性癌患者血清中的平均浓度高于其他上皮性恶性肿瘤。对于其他卵巢上皮性肿瘤如浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、未分化癌等，抑制素的阳性率则低于CA125。对这些肿瘤进行诊断，需要结合血清CA125浓度。Robertson等［10］认为，联合应用抑制素与CA125可诊断出临床上90%的卵巢上皮性癌患者，在临床上有一定应用价值。因此，检测抑制素亦可作为筛查卵巢上皮性肿瘤的一种辅助方法。

　　3.卵巢性索间质肿瘤与其他卵巢肿瘤：依靠病理学检查有时难以鉴别卵巢性索间质肿瘤与其他肿瘤如纤维肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、部分转移癌等，而抗抑制素染色可以发挥辅助诊断作用。McCluggage等［11］ 研究发现，性索间质肿瘤抗抑制素染色阳性。应用该方法，卵巢颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤、睾丸间质细胞瘤等性索间质肿瘤染色阳性，而其他肿瘤如子宫内膜间质肉瘤、胃肠道转移肉瘤、小细胞癌等染色阴性。而且进一步指出抗抑制素抗体，特别是抗α亚单位抗体在性索间质肿瘤中表现阳性，可以用于排除与性索间质肿瘤类似的其他卵巢病变［12］。但报道的病例较少，尚需积累资料。

　　四、抑制素在临床应用中存在的问题

　　1.鉴别颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤： McCluggage等［12］应用抗抑制素染色方法来鉴别颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤，结果发现，颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤染色均为阳性，阳性率在成年型颗粒细胞瘤中为100%，其他性索间质肿瘤为60%，卵巢冠肿瘤为2%。颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤之间无显著差异。Rishi等［13］发现，抗抑制素染色阳性率在成年型颗粒细胞瘤中为97%，幼年型中为100%，纤维泡膜细胞瘤中为80%，支持以上结论。Kommoss等［14］应用单克隆抗抑制素α抗体对卵巢肿瘤进行染色分析后也认为，抗抑制素α抗体化学染色不能区分颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤。原因是颗粒细胞瘤能分泌α与βA亚单位，睾丸间质细胞（Leydig细胞）、颗粒细胞分泌抑制素α亚单位［4,15］。所以，目前还不能用抗抑制素α抗体化学染色鉴别颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤。但后者是否也分泌抑制素βA亚单位；患者血清中抑制素的浓度如何及与不同肿瘤类型的关系；能否通过检测患者血清中抑制素β亚单位的类型及分泌的浓度，来区别颗粒细胞瘤与其他性索间质肿瘤等，还是有待解决的问题。

　　2.鉴别胃肠道的原发病灶及卵巢转移性病灶：临床上，部分卵巢粘液性癌患者继发于胃肠道的粘液性癌，或合并有原发卵巢粘液性癌胃肠道及全身转移。CA125、CEA等标记物不能提示原发或转移情况，联合应用抑制素后虽然可以协助临床诊断，但是对病灶的情况还不明了，文献亦尚无报道。因此，抑制素是否能够鉴别卵巢原发与继发性粘液性癌；能否提示卵巢粘液性癌胃肠道和全身转移情况以及发生转移后的抑制素浓度如何，分泌类型是否转变等问题还需深入研究。

　　五、展望

　　目前，虽然抑制素在颗粒细胞瘤与其他卵巢肿瘤间存在一定交叉反应，在某些卵巢肿瘤中的分泌形式及血清中的浓度不十分明确，还不能单独用于卵巢恶性肿瘤的诊断与鉴别。但是，抑制素在颗粒细胞瘤及卵巢粘液性癌等部分卵巢恶性肿瘤的诊断、疗效评价、预测肿瘤复发和随访等方面已表现出重要意义。随着研究的深入及技术的进步，抑制素不仅可以作为肿瘤标记物应用于临床诊断、鉴别及随访卵巢恶性肿瘤，而且还可以通过携带放射性标记物及肿瘤特异性的单克隆抗体来作为肿瘤示踪、靶向治疗的方法。