稳定性心绞痛治疗的新思路 (讲座)

踏**痕

稳定性心绞痛治疗的新思路

同济大学医学院
北京大学人民医院
首都医科大学北京同仁医院
胡大一



即使经皮介入（PCI）和冠状动脉移植术（CABG）为代表的血管重建技术对于心绞痛和心肌缺血的治疗起有重要作用。但抗心绞痛药物的作用仍不可低估。不是所有的稳定心绞痛患者都适于血管重建；多支多处病变的患者并非每一处病变都可能或都必需行血管重建；成功血管重建后都会有部分再狭窄、再闭塞或新病变的发生；AVERT的研究结果提示对于简单病变的稳定心绞痛患者，有了充分的他汀等预防性干预，是否都需作血管重建。以稳定心绞痛患者为研究对象的ACTION试验入选患者中也仅20-25%接受过血管重建。片面强调血管重建，忽视抗心绞痛药物临床应用显然不符合临床实际。

心肌氧的供需失衡是心绞痛的病理生理基础。而心律是心肌氧耗量的主要决定因素之一，因此治疗心绞痛的一个主要思路是合理有效减慢心律。已有的一些具有减慢心律作用的药物，包括β阻断剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，虽可有效减慢心律，但该作用不是专一特异性的，它们同时具有其它作用，包括不良作用，从而限制了它们在一些患者中的使用。
近年来，对窦房结活动电生理控制的理解推进了心律控制领域药物的研发。上一世纪后期，命名为If的新电流发现已来，针对心律控制进行了大量研究。

一、 对If的特异性选择性抑制——冠心病患者的临床获益
If抑制剂ivabradine为新研发的用于心绞痛治疗的抗缺血和抗心绞痛新药的主要特征是对窦房结特异选择性作用导致的单纯的减慢心律作用。
Ivabradine特异选择性抑制窦房拮的If内流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从而减慢心律。只有用到目前ivabradine临床使用剂量（7.5mg日2次）相应血浆治疗水平以上140倍浓度时，才可能影响窦房结表达的其它电流，包括Ik，Ica，L和Ica-T.Ivabradine对If的高选择性使心律减慢适度，而不会在健康志愿者和冠心病患者导致过度心律减慢。
减慢窦性心律，而无任何其它直接心脏作用的特征比常用的传统抗心绞痛药物，例如β阻断剂和钙结抗剂提供更多的优势。
① Ivabradine通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧供需平衡。并且，ivabradine明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供。这些机制协同作用增强抗缺血效果。
② Ivabradine无负性变力性作用，可安全用于左室功能不全或心力衰竭的患者。
③ 不同于β阻断剂，ivabradine保持心脏对运动的适应性，例如冠状动脉扩张和左室收缩增强。在动物模型，恢复顿抑心肌的左室收缩功能不全，ivabradine也优于阿替洛尔。
④ Ivabradine无外周血管作用，适用于外周动脉闭塞性疾病或Raynaud综合征合并心绞痛的患者。
⑤ 保持左室的舒张可能用于心力衰竭，尤其舒张功能不全的患者更为有利。

二、 Ivabradine与β阻断剂的对比研究
939例稳定性心绞痛患者被随机分为三组，分别接受①ivabradine5mg bid 1个月后增加剂量至7.5mg bid 治疗3个月，再转为安慰剂2周；②ivabradine5mg bid 1个月后增加剂量至10mg bid 3个月，再转为安慰剂；③阿替洛尔50mg qd，增加剂量至100mg qd 3个月，再转为安慰剂。在基线与开始用药1和4个月做运动心电图试验。在增加运动耐量和减少心绞痛发作频度方面两药间无显著差异。两药都有明确的量效关系。Ivabradine5mg bid 与增至7.5和10mg bid 剂量时的疗效分别类似于阿替洛尔50和100mg的疗效。心动过缓ivabradine和阿替络尔组分别为5.1%和5.5%，但严重心动过缓在ivabradine组为0.2%，显著少于阿替络尔的0.5%。
Ivabradine作为β阻断剂的替代药物，代表新的药物研发思路。它对心脏传导、左室功能或呼吸功能无抑制作用，对糖脂代谢无不良影响。Ivabradine用药方便，包括对轻至中度左室功能不全的患者无需逐渐递增剂量。停药时无反跳现象。即使在年龄≥65岁，有慢性阻塞性肺疾病（COPD）或外周血管疾病的患者使用该药安全。

三、 Ivabradine与钙拮抗剂的比较
钙拮抗剂作为不能耐受或禁忌使用β阻断剂的替代抗心绞痛药物，临床疗效与β阻断剂类似。1200例稳定心绞痛患者被随机分别接受ivabradine7.5mg bid和10mg bid 或氨氯地平10mg qd。Ivabradine与氨氯地平在提高运动耐两和减少心绞痛发作方面与氨氯地平等效。而休息和峰运动时的率——压积（rate-pressure product, RPP）在ivabradine组明显低于氨氯地平组，表明ivabradine更显著地降低了心肌耗氧量。Ivabradine没有氨氯地平相关的副作用（踝部水肿、低血压或负性变力性作用）。

四、 Ivabradine的临床耐受性
在3500多例稳定心绞痛患者，其中1200例包涵在一年的临床试验内评价了ivabradine的临床耐受性。主要的药物相关不良作用为窦性心动过缓和视觉症状，与该药的药理作用机制相关。
使用5mg bid和7.5mg bid剂量时，窦性心动过缓发生率2%到4%，严重的心动过缓0.2%。因窦性心动过缓需停药的不到1%。将ivabradine剂量连续递增至20mg bid时，可见到心律减慢作用的平台状况的趋势。24小时Holter心电图监测显示，心律减慢的程度与用药前的基线心律相关，即基线心律偏慢时，该药减慢心律的幅度较小，因而使用ivabradine时，很少发生严重或不能耐受的心动过缓极少见。
Ivabradine无负性变力性作用；在左室功能不全的患者，ivabradine不改变左室射血分数。心电图和电生理检查未见它对房室传导的影响，不延长QTc。视觉症状的程度轻，并大多为一过性，从未见到严重症状的报道，常在用药过程中消失，停止治疗后都可逆转。全面眼科检查未发现任何安全性问题的证据。
Ivabradine不改变呼吸功能，在患有哮喘或慢性阻塞性肺疾患者耐受性良好。

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