【分享】感染病的现状与未来(翁心华)

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感染病的现状与未来
翁心华  复旦大学附属华山医院传染病科
在历史的长河中，在不同时期、不同地域，均曾大小不等地流行过各种各样的传染病与寄生虫病诸如天花、鼠疫等，而且均曾严重地威胁人类的生存与发展。直至今天，人类与传染病及寄生虫病的斗争虽然取得了巨大的成就，但又出现了某些新问题。对从事传染性疾病与感染性疾病的医务工作者来说，既是巨大的挑战，也是振兴传统学科的难得机遇。
感染病（包括传染病）构成谱的变迁
    近二、三十年来，感染病的构成谱发生了巨大的变化。一些经典的传染病渐被控制，如1979年全球消灭了天花，近40年来我国消灭和基本消灭了人间鼠疫和新生儿破伤风，麻疹、白喉、腥红热，脊髓灰质炎等传染病的发生率亦明显下降；另一方面，就全球而言，出现了若干新的感染病或某些感染病变为更突出了，其中最为引人注目者为：结核发病率持续不下，在某些国家与地区甚至出现上升；致病性大肠杆菌O157：H7；A组链球菌疾病的复燃；抗生素耐药性问题；韩国出血热与汉坦病毒肺综合症，埃波拉（Ebola）病毒的来源与变迁等。其他如霍乱弧菌也出现了新的流行菌株；葡萄球菌中毒休克综合征出现了新特点；莱姆病、登革热、艾滋病病毒流行病学的演变与病原的进化、疟疾对全球的新特点等都成为包括传染病医生在内的全球卫生工作者关注的焦点。而在各传统的疾病方面也并非一成不变。近年来病原方面也在发生变迁，就临床中最常见的肺炎而言，肺炎链球菌独占鳌头的局面已不复存在。流感杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、肠杆菌、军团菌、厌氧菌等大幅度增加，肺炎支原体引起的非典型肺炎在老年与儿童中不容忽视。诸如此类的变迁还见于许多疾病，近来的研究表明，胃肠内细菌可逆向定居于口腔，影响口腔革兰阴性杆菌的比率，后者则与医院内感染密切相关。
感染病面临的挑战
主要来自三个方面，即病原体、人类本身以及周围环境。
来自病原体的挑战表现为耐药病原体，包括耐药细菌的出现。病原体繁殖很快，进化也很快，其一天中的变化，可能相当于人类一千年中的进化，因此，人类在这场“竞赛”中处于很不利的地位。根据WHO的一份报告称，“目前药物失去作用的速度与科学家发现新药物的速度差不多”，然而滥用抗生素现象依然存在甚至愈演愈烈，也许有一天人类将会面对没有任何药物可以制服的“超级病原体”，象产ESBL肠杆菌感染与耐万古霉素肠球菌感染都是使人类束手的“超级感染”。
细菌对β－内酰胺酶类抗生素耐药是抗生素耐药中最为普遍而重要的耐药类型。目前革兰阴性杆菌中最引人注目的问题是细菌对第三代头孢菌素和新的广谱β－内酰胺酶类耐药，其主要机制是细菌产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）和产BushⅠ组β－内酰胺酶，导致细菌对第三代头孢菌素和氨曲南等的耐药性。
1983年德国首次报道临床分离的克雷伯菌和沙雷菌因产ESBLs而对头孢噻肟耐药。1987～1991年全美医院内感染调查资料克雷伯菌属中头孢他啶耐药株已由1.5％上升至3.6％，耐药菌株在教学医院和重症监护病房（ICU）中更为多见。国内细菌耐药性监测资料也有同样趋势，上海地区1988～1998年大肠杆菌中耐头孢噻肟和头孢他啶的菌株已从2％和0％上升至16％和13％；同一时期内肺炎克雷伯菌的上述耐药菌的上述耐药株已从2％和13％上升为31％和33％。1999年国内一些医院报道，大肠杆菌中产ESBLs株占0％～17％，肺炎克雷伯菌中占6％～57％。应引起临床上高度重视。国内外专家一致认为广谱头孢菌素类尤其是第三代头孢菌素的广泛使用产生的选择性压力是导致产ESBLs革兰阴性杆菌增多的主要原因。目前发现的ESBLs已超过100余种，由于各种ESBLs对第三代头孢菌素和氨曲南等不同品种的水解程度不同，药敏试验结果产ESBLs菌对上述抗生素中某些品种可能仍在敏感范围内。因此目前报道的ESBLs菌的发生率常较实际数字为低。总之，现状是细菌正以惊人的速度不断产生新的β－内酰胺酶，碳青霉烯类抗生素（如亚胺配能－西司他丁）已成为治疗β－内酰胺酶产生菌感染的最后一道防线，但国内已发现院内感染的沙雷菌中带有质粒介导能水解亚胺配能的B组酶，并在医院内播散，控制细菌耐药性决不能单纯寄希望于研制和开发新的抗生素，应加强感染的预防与抗生素的合理使用。
除严重的耐药问题对人类构成的威胁之外，一些动物（有些是原始森林中的动物）身上的病原体不断传播到人类中间，而一种病原体从一个物种转移到另一个物种时往往会导致一种新的传染病流行，并且异常凶猛，众所周知的艾滋病、埃波拉出血热就是典型的例子。此外，人类正常细胞基因自我调节机制被动物病理基因干扰而失控时，也可因基因内不同部位的密码子突变而致病，如牛海绵状体病，俗称疯牛病。长期以来对于人的克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）是否与疯牛病相关抑或是同一种病曾有激烈争论。1990年～1996年，英国经神经病理学检查确诊的CJD病人计207例，其中10例与其他CJD病例明显不同。英国海绵状脑病咨询委员会称之为vCJD（variant of CJD，新型克雅氏病），并认为它可能是暴露于疯牛病因子所致，这在全球引起强烈反响，掀起轩然**。近年随着英国的CJD的研究与调查进一步深入，使人们对此问题的担心进一步升级，欧盟的几位高级官员相继引咎辞职。
疯牛病是一种神经性疾病，表现为中枢神经系统发生明显退化与海绵状损伤。目前关于疯牛病的传染性已被证实，其病源因子的本质至今没有共识，存在多种假说，1982年由Prusiner等提出朊毒体（Prion）假说经十多年研究取得系列进展，逐渐取得人们的认同。从目前资料来看，所有动物包括人的海绵状脑病的致病因子都认为是朊毒体，但各种病的朊毒体并不完全相同。有少数人认为绵羊搔痒症（Scrapies）也可成为疯牛病的传染源。但WHO的报告认为两者有不同特征。目前赞成不能以绵羊搔痒症模式来评估疯牛病**共患的危险性是明智之举。在研究方面，关于疯牛病的传染性问题始总是关注的焦点，在研究该课题时要充分注意CJD病的特点，即潜伏期可达30年，在流行病学病因分析时必须考虑这个因素。其次是关于朊毒体的本质还有待深入。在临床诊断方面目前仍认为PrP免疫细胞化学方法是较好的诊断方法。在易感性方面的研究发现，无论何时，如果发现人可以感染疯牛病，将首先会在带有PrP基因突变的人群中变现出来，因为这个基因突变使人体对外源PrPsc更易感。从预防角度看，除[根据相关法规进行屏蔽]在公共卫生方面的努力外，凡接触临床类似CJD的医务人员，特别是外科医生进行脑手术或有关的移植（如硬脑膜移植等），或病理解剖等均需特别注意个人防扩及消毒。由于目前没有有效的治疗方法，积极预防显得更为重要。

　　 在感染病学科所面临的挑战方面，除了医学因素之外，许多人类与周围环境等社会因素也制约着人类征服传染病的进程。各种社会因素中，贫穷首当其冲，目前全世界一半人口得不到最基本的医疗服务和药物，10亿多人生活极度贫困；人口增长和日益加快的城市化进程致使数亿人住房拥挤，造成环境卫生恶化，并且缺乏清洁水；由战争、武装冲突和自然灾害引起的大规模人口迁徙往往造成传染病的爆发与传染病流行区的变异，难怪美国中央情报局的报告认为美国的国界难以阻挡结核、疟疾、肝炎等传染病的入侵，建议不能只给五角大楼投钱而忽略了国家卫生研究院。
结语与展望：从传染性病到感染性疾病
随着近十几年医学科学的迅猛发展，整个感染病领域也经历了重大的疾病谱变迁，许多学者认为在医学乃至整个生物学研究中，感染性疾病（简称感染病或感染，包括传染病、寄生虫病等）是一极为重要的课题，对其应有一准确的定义。同样，在长期的临床实践中，我们一直在思考“感染性疾病”与“传染病”在概念上的异同。早在1986年国内学者提出将两者分开，最近几年则该问题的争论更多，直至1999年以全国第6次传染病年会上才将中华医学会传染病协会改为感染病协会为标志，正式将传染病与感染病的内涵与国际接轨，这并不意味着以前的定义有误，只是真实地反映了我国传染病学发展的历史轨迹。数十年来，国内习惯将“infectious disease”译为传染病，现在的概念是将之译为感染性疾病。而“传染病”常用“communicable disease”或“contagious disease”两词，英文中又有“non-communicable infectious disease”之称，即“非传染的感染性疾病”，以上均说明两者在概念上是不同的。虽然两者均由微生物或寄生虫所致，但传染病具有特定涵义，是感染病的一部分。今后的传染病学科发展必须放置在感染性疾病的大背景下才能符合目前的医学发展与疾病变迁的需要，整个学科才能焕发新的生命力。在这大变革的时代，每个感染病专业的研究人员、临床医生都面临着巨大的机遇与挑战，从某种意义来讲也决定了学科的兴衰。