说药事话药理系列——药源性肺部疾病的致病药物及临床类型（转帖）

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药源性肺部疾病的致病药物及临床类型 【临床药学讨论版】王健康　董晓莉　李忠东
摘要　呼吸系统疾病是临床中常见的疾病之一，其中因药物导致的肺部疾病已逐渐引起人们的重视。药源性肺部疾病是药物不良反应的一种，具有涉及的药物范围广、疾病的种类多、发病机制复杂、起病方式差异大等特点。本文综述了可导致药物性肺炎、肺纤维化、哮喘、肺水肿、肺栓塞、肺出血、肺癌、肺动脉高压、肺血管炎等疾病的药物及可能的致病机制。提示药源性肺部疾病在其诊断、治疗、预后及其潜在的用药危险因素等方面均应引起医师足够的重视

关键词　药源性肺部疾病； 药物不良反应； 肺毒性

药源性肺部疾病是药物不良反应的一种，指在正常使用药物进行诊断、治疗、预防疾病时，由所用药物直接或间接引起的肺部疾病。药物性肺损害呈多样性，可导致药物性肺炎、肺纤维化、哮喘、肺水肿、肺栓塞、肺出血、肺癌、肺动脉高压、肺血管炎等疾病。引起肺损害的药物，包括细胞毒性药物、抗菌药、心血管药物、中枢神经系统药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药、及其它类药物等。药源性肺部疾病发病方式差异大，可表现为用药数天、数周后即有明显临床表现的急性或亚急性发病，也可以慢性隐匿发病，发现时已是不可逆转阶段，逐步进展至呼吸衰竭。

药物所致肺部疾病的可能机制：肺组织对药物的摄取、肺循环血流的缓慢及其共同作用构成一种缓冲或减速机制，当肺血管有短路存在或同时给予几种均在肺摄取的药物时，药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局部的毒性反应，所以药物积聚在肺中可致肺损害；肺也是药物治疗发生急慢性过敏反应的场所，事实上不少特发性肺纤维化患者都可能是肺的急慢性过敏反应或未被发现的药物毒性反应的后果[1]。

１　药物性肺炎

１．１　过敏性肺炎[2,6]

过敏性肺炎为免疫复合物性疾病，其发病除与环境中变应原有关外，机体的个体差异也是重要因素，Ⅲ型和Ⅳ型变态反应在发病中起重要作用，而肺泡巨噬细胞激活可能是发病的中心环节。过敏性肺炎患者的外周血和肺泡灌洗液中细胞毒性淋巴细胞增加,肺组织的嗜中性粒细胞反应明显增强，半抗原-载体复合物对过敏性肺炎急性症候群的发生起重要作用。过敏性肺炎急性期的改变为肉芽肿性间质肺炎，主要累及细支气管，有时可伴有阻塞性细支气管炎。慢性期表现为弥漫性间质纤维化，可发展到肺气肿和蜂窝肺。肺部病灶进行显微镜下观察可见肺内充满嗜酸性细胞质块，并有组织细胞和巨细胞合并存在，小支气管和细支气管壁可能有嗜酸性细胞的浆细胞浸润，也有血管周围炎，外周血液内常有嗜酸性细胞增多。本类疾病的起因多与患者的过敏体质有关。引起过敏性肺炎的相关药物有：青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲氨蝶呤、三氮唑核苷、5－氟脲嘧啶、吲达帕胺、皮质激素等。此外，甲基苄肼、门冬酰胺酶、紫杉醇等所致的肺损伤也属过敏反应。

１．２　药源性红斑狼疮样肺炎[3-6]

红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病。其免疫学病理基础主要为免疫复合物沉积在肺泡壁导致肺实质纤维化,肺间质小血管非特异性炎症及出血，肺透明膜形成及肺毛细血管栓塞性坏死，胸膜渗出等。临床表现主要有发热、咳嗽、气急、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化，X线检查可见肺实质炎症并伴胸膜损害。青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、四环素类药物可引起此类疾病，上述药物有可能是因为参与了免疫反应而引起狼疮性肺炎。链霉素与异烟肼或与其他抗结核药联合应用治疗结核病时，也易导致药源性红斑狼疮样肺炎。灰黄霉素、呋喃妥因、肼苯哒嗪、乙内酰胺、普鲁卡因胺、青霉胺可引发患者体内产生核抗体从而引起此类疾病。

１．３　间质性肺炎[6,7]

肺间质疾病是一组不同类型的非特异性的、侵犯肺泡壁及肺泡周围组织的疾病。间质性肺炎发病机制有变态反应和细胞损伤作用两种情况。药物过敏性变态反应有I～IV型，但导致肺炎者主要是III型或IV型。即所用药物或其代谢产物与作为载体的蛋白相结合，成为半抗原-载体复合物并获得抗原性，引起致敏作用。在III型变态反应时，此种复合物与B细胞产生的抗体结合成免疫复合物并在组织中沉着，通过激活补体引起肺组织损害；在IV型变态反应时，抗原与致敏淋巴细胞反应，导致淋巴因子释放和效应细胞分化，产生组织损害作用。

甲氨蝶呤对肺组织也有较强的直接毒性作用， 其与鬼臼乙叉苷合用时，易发生间质性肺炎。磺胺类、非甾体抗炎药、**类药等能将甲氨蝶呤从蛋白质结合部位置换出来变成游离型，明显增加其毒性。甲氨蝶呤与氨苯蝶啶、乙胺嘧啶合用也可增加其毒性。

抗肿瘤药如博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、氟达拉宾等也可引起间质性肺炎。

２　药物性肺纤维化[8,9,11-20]

药物引起的肺间质病变，最后可发展为肺纤维化。肺纤维化是多种原因引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积，从而导致正常的肺组织结构改变和功能丧失的一类疾病。肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化 、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管疾病有关的致纤维化肺泡炎等。肺纤维化缺乏特异有效的治疗方法，预后较差。其确切的发病机制尚未阐明，通常认为其病理过程大致分为三个阶段，首先是致病因子对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的弥漫性损害，启动炎症免疫反应；其次是多种炎性细胞参与，释放各种细胞因子和炎性介质扩大组织损伤并引起间质增生；再者是成纤维细胞、内皮细胞迁移、增殖以及胶原和其它细胞外基质的代谢紊乱以反馈方式使炎性损伤和增生反应加重。

　药物颗粒及粉尘吸入是致肺泡炎、肺纤维化的一个原因。机制尚不清，血清中IgE不升高，而IgG、IgM升高，因此认为与Ⅲ型或Ⅳ型变态反应有关，但许多血中查及抗外源物质特异抗体者却不发病。临床主要的表现有接触抗原4～6周后出现过敏性肺炎、咳嗽、发热、气促、乏力等。胸片可见肺内大片浸润灶，肺功能提示肺容量下降，低氧。脱离抗原24 h后症状开始好转，但在反复接触抗原后可产生慢性肺纤维化。

治疗肾盂肾炎的呋喃妥因导致的肺病，发病急剧，大多发生在用药后2 h至2周，主要症状有发热、畏寒、干咳、胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药24～48 h后消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”。

醛固酮类药物可以促进肺纤维化。螺内酯对其促肺纤维化过程有一定的保护作用，提示醛固酮可能参与肺纤维化的发病过程。醛固酮可呈时间和浓度依赖的方式促进组织胶原合成，并且肺纤维化的大鼠肺组织对醛固酮的反应性增加。

盐酸胺碘酮为 α和 β肾上腺素受体的非竞争性阻滞剂，对多种心律失常有效，属于延长动作电位时程类药物。长期应用此药，约 10%的患者可发生肺纤维化，甚至可致死。胺碘酮可能通过诱发机体过敏反应,增加肺内巨噬细胞数目，并激活巨噬细胞等表达与分泌 TNFα（肿瘤坏死因子α），后者可能与其他多种细胞因子如血小板衍生的生长因子，白介素 1，TGFβ (转化生长因子β)等协同作用，诱导纤维母细胞的增殖与活化，活化后的纤维母细胞合成大量胶原纤维，最终导致肺纤维化。

马利兰（白消安）是治疗慢性粒细胞性白血病的重要药物，但使用2～3年后，可引起肺纤维化，即所谓“马利兰肺”，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等，且常因呼吸衰竭或并发肺炎而死亡。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用。

博来霉素最严重的不良反应 表现为非特异性肺炎至肺纤维化，甚至快速死于肺纤维化，死亡率高达 50 %，并且与年龄及剂量呈正相关，药物累积剂量不宜>300 mg。博来霉素进入体内后被细胞缓慢摄取，并在正常细胞和恶性细胞中的氨基水解酶作用下而失活。而肺组织与皮肤中的这种水解酶水平低，所以这两个器官对博来霉素毒性最敏感。博来霉素产生肺毒性的机制可能包括：产生活性氧代谢产物，直接损伤肺组织；白细胞大量浸润以及蛋白酶释放量增多；纤维母细胞增生，胶原蛋白合成增加并导致肺纤维化。长春新碱与博莱霉素合用，也可增加这种风险。

盐酸平阳霉素即博莱霉素A5，与普通博莱霉素A2 及B2在末端氨基部分的取代基不同。临床研究表明优于普通博莱霉素。平阳霉素有致肺纤维化的报道。

卡氮芥可导致急性肺纤维化，严重可致死。对用药年龄与肺纤维化的程度及生存期的关系进行研究结果表明，接受卡氮芥治疗的患者致死性肺纤维化的发生率非常高。此发生率似与药物剂量及合用长春新碱或脊髓放疗无关，而与用药年龄密切相关，即卡氮芥治疗时的年龄越小，其死于肺纤维化的危险性越大。可能由于发育中的肺组织对卡氮芥的毒性更为敏感之故。

他莫昔芬（三苯氧胺）是治疗早期乳腺癌有效而低毒的药物，现已证实该药物具有激素样和非激素样作用，其非激素样作用之一就是诱导细胞分泌TGFβ。TGFβ可抑制上皮细胞生长并引起成纤维细胞的趋化运动， TGFβ与放射诱导的多种组织纤维化有相关性，故此认为三苯氧胺能增加放疗诱导的肺纤维化，可能系通过增加TGFβ的分泌促进放疗诱导的肺纤维化过程。

环磷酰胺及异环磷酰胺可能通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。环磷酰胺发生率呈非剂量依赖性，亚急性发作时间在开始用药 3周～8年后，甚至在停止治疗 8年后也可发生。

吉西他滨临床呈现亚急性肺毒性，可能是药物损伤肺泡毛细血管壁，引起毛细血管壁渗透性改变，从而引发一系列免疫因子参与的反应。

丝裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇类药物治疗非小细胞肺癌的肺毒性也有报道。

３　药物性哮喘[6,7,20]

各类药物诱发支气管哮喘的作用机制不尽相同，作用机制可能有：变态反应；正常的药理作用；对呼吸道粘膜的局部**；β受体阻滞理论；补体系统的活化；缓激肽抑制学说；乙酰化理论；结构相似学说等。

３．１　解热镇痛类药

阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药，可能因为对花生四烯酸环氧酶通路的抑制，从而导致脂氧酶通路增强产生大量白三烯引起哮喘。阿司匹林特异性过敏、哮喘、鼻息肉三联征现又称作阿司匹林三联征，或阿司匹林不耐受。

３．２　抗菌药、酶类药物及生物制品

抗菌药如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素、灰黄霉素、林可霉素等；酶类药物如胰蛋白酶、糜蛋白酶；生物制品如疫苗、抗毒素、血清制品等。这三类药物主要通过特异性抗体IgE介导的I型变态反应导致支气管痉挛，常伴有过敏性荨麻疹或过敏性休克等症状。

３．３　β受体阻滞剂

**(心得安)、普拉洛尔(心得宁)等药物，可能因阻滞β肾上腺素受体从而诱发或加重哮喘。

３．４　H2受体阻滞剂

西咪替丁、雷尼替丁可能是因为阻断T细胞的H2受体，减少组胺诱导的抑制因子的产生，促进淋巴因子和B细胞的增殖，从而导致哮喘。

３．５　氢化考的松、色甘酸钠等气雾剂

可能因为对咽喉、气管**而引起哮喘。

３．６　胆碱类药物

乙酰胆碱、毛果芸香碱等可能因为对呼吸道平滑肌上迷走神经张力有直接影响，引起支气管收缩导致哮喘。

３．７　麻醉类药物

**、利多卡因、普鲁卡因等，能引起支气管痉挛，其机制可能是涉及组胺释放和特殊抗体的形成。

３．８　其它

有报道可引起哮喘的药物还有：降压类药物甲基多巴、利血平、胍乙啶；抗凝药物华法林；三环类抗抑郁药氯丙嗪、阿米替林；驱虫药吡喹酮、乙胺嗪、哌嗪等；抗结核药利福平、对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；抗心律失常药奎尼丁、洋地黄等。

４　药物性肺水肿[21,22,27]

药物进入肺脏在某些情况下还可因细胞毒作用、变态反应、代谢异常等导致肺水肿，一般分心源性和非心源性，但是某些情况下可以相互转化。主要表现为突然气急、咳嗽、出现青紫、低血压、心动过速等症状，肺部透视有云絮状或大片状浸润阴影。导致此类疾病的药物有：

４．１　镇痛药

**、{MOD}、可待因、**等可能由于对呼吸的抑制,换气减弱导致严重缺氧，加之药物使肺毛细血管通透性增加导致肺水肿。

４．２　***

氯氮　(利眠宁)、**、**、副醛、**及氯丙嗪均可引起肺水肿。副醛可分解成为乙醛，并被氧化成乙酸，若注射可引起肺水肿和肾衰。苯二氮　类药物抑制呼吸造成组织缺氧，酸中毒损伤肺毛细血管内壁，导致通透性增高；同时抑制心肌,使左心功能不全面导致肺毛细血管压升高而致肺水肿。

４．３　降压利尿药

巯甲丙脯酸可致血中缓激肽、前列腺素继发性聚集、毛细血管通透性增高导致肺水肿。氢**可致严重肺水肿,发病与剂量无关，可能是引发I型变态反应。甘露醇也可因过敏反应导致急性肺水肿。肼苯哒嗪、间羟胺、**可致心肌收缩力减弱，周围血管阻力增高而诱发或加重心源性肺水肿。

４．４　钙通道阻滞剂

硝苯地平、地尔硫　、维拉帕米等可引起非心源性肺水肿。机制可能与药物导致肺毛细血管通透性增加有关；也可能是因阻断Ca2+内流而抑制心肌导致心衰所致。

４．５　抗肿瘤药

甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺等均可导致心肌损害，从而诱发心力衰竭及肺水肿。阿糖胞苷的肺损害表现为肺水肿，与用药频度有关。

５　肺栓塞[23-25]

肺栓塞常由下肢深静脉血栓脱落引起。下肢深静脉血栓可以裂解成小的血栓，随着静脉血回流到达右心房，并被泵入肺血管，引起部分血管堵塞。大血栓脱落可使大的肺血管阻断，导致肺泡塌陷，心输出量减少，进而支气管痉挛，肺动脉收缩而发生猝死。目前认为，恶性肿瘤患者发生肺栓塞与其自身高凝状态有关。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为纤维蛋白降解产物增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高纤维蛋白原血症等。某些化疗药物如环磷酰胺、氨甲蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓；口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成；肾上腺皮质激素如**、**等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成；雌激素拮抗药氯米芬、他莫昔芬以及氯丙嗪、苯妥英、门冬酰胺酶等引起的肺栓塞也有报道。

６　其它[6,10,26,27]

６．１　肺出血

抗凝血药如肝素、枸橼酸钠及双香豆素等和酶类药物如链激酶、尿激酶等可引起血液系统凝血异常而导致肺出血。奎尼丁可通过变态反应机制引起血小板减少，也可引起血痰。

６．２　肺癌

经常使用***苯**、**及司可**后，肺癌发生率明显升高，这可能与其诱导线粒体酶之一的芳香碳氢化合物羟化酶有关。

６．３　肺动脉高压

阿米雷司是一种抑制食欲的减肥药。部分人应用该药9个月后可出现进行性肺动脉高压。可能是引起肺细小血管痉挛所致。***、右***等抑制食欲的药物以及**类药物也能引起肺动脉高压。引起肺动脉高压的药物还有肼屈嗪、**、美托格尔、环孢素、鱼精蛋白和色氨酸等。口服避孕药以及静脉注射**品也能诱发肺动脉高压。

６．４　肺血管炎

许多药物可以引起肺结节性动脉炎，如金盐、碘化物、苯妥英钠、汞制剂、青霉素和磺胺类药物等。在磺胺类药物中，引起肺血管炎以柳氮磺吡啶为最常见。通常认为，这些药物引起结节性动脉炎是由于抗原抗体补体免疫复合物在动脉壁内沉着，发生II型变态反应，而造成肺血管广泛损害所致。随之发生一系列酶促反应，以及细胞间的相互作用可导致血管坏死，发生血液外渗，即所谓弥漫性肺泡内出血。引起肺血管炎的药物还有呋喃妥因、丙硫氧嘧啶、非巴氨酯、氨鲁米特、两性霉素B等。

７　中药导致的肺部疾病[6,21,27]

中药可致多种药源性肺部疾病，其形成机制较为复杂，主要与过敏反应及毒副作用有关。同一种药物在不同的个体可引起不同的肺损害反应，同一临床表现也可由不同药物所致，各类临床表现之间可相互重叠。

呼吸道症状由轻到重主要表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭。可引起呼吸道症状的中药有：青鱼胆、肉桂、两面针等可引起咳嗽；白果、苦杏仁、八角枫、闹羊花、曼陀罗、商陆、五味子、乌头类等可致呼吸困难；六神丸、小活络丸、半夏等中毒表现为声嘶、胸闷，呼吸困难；苍耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；马钱子、钩吻、藜芦、曼陀罗中毒时可影响延髓呼吸中枢引起呼吸困难至呼吸衰竭；五味子、**、全蝎可引起呼吸抑制等。苦杏仁、桃仁、白果、亚麻子等含有氰苷，水解后释放氢氰酸，可抑制呼吸中枢兴奋产生止咳平喘效果，过量中毒引起呼吸中枢麻痹可致死。

服用乌龙散引起低热、轻咳、少痰、气促，胸片呈现广泛分布的粟粒状及条索状阴影。停药后症状缓解，肺内病灶吸收。乌龙散主要成分为小白花蛇、苦参、丹参、三七、延胡索、壁虎等。发生机制可能是由于小白花蛇、壁虎等异体动物蛋白**宿主免疫系统引起的变态反应。

口服万年轻可发生过敏性肺炎；柴胡、甘草、麻黄、地龙、五味子、丹参注射液、复方丹参注射液、茵栀黄注射液、蓖麻子和外敷红花油，均可致哮喘等疾患。十全大补丸、杞菊地黄丸、桂枝茯苓丸、小柴胡汤也会引起肺部炎症。

总之，药物引起的肺部疾病呈多样性，如青霉素引起的药源性肺病有过敏性肺炎、药源性红斑狼疮样肺炎;同时致病的机制也是多样，如可能是因为特异性反应、补体系统的活化、缓激肽抑制、药物代谢乙酰化理论等。因此，药物引起的肺部疾病在诊断、治疗、预后及潜在的用药危险因素等方面均应引起我们足够的重视。

资料来源 :医 学 教 育网

参考文献（略）