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本帖最后由 anne医生 于 2016-12-26 07:16 编辑
药源性皮肤病(drug-induced skin diseases)又称为药物皮肤反应(skin reactions to drugs),也就是药物不良反应的皮肤表现。药源性皮肤病在药物反应中占有重要地位,一则是因为它发生于皮肤黏膜表面易引起注意,二则它也可能是全身性严重反应的外在表现。据报告20世纪50至60年代住院病人中,药源性疾病的发生率为1%,到70年代上升高达10%~20%,现在可能更高。1997年英国药物安全委员会收到的ADR报告中,皮肤和皮下组织的过敏反应约占27%,如果把非过敏性反应计算在内则会高于此数。据北京地区药品不良反应监察中心《药品不良反应信息》1995~1998年间的资料,在此期间收集的3496例药物不良反应中,其临床表现符合药物变态反应者2177例,占总数的62.27%。这个数字可能是报告的病例有所侧重,有些轻症非过敏性不良反应被忽略,但至少说明其皮肤发病率高是值得注意的。药物变态反应在药源性疾病中占有重要地位,其发生除难于预测和难于避免外,轻症反应如发疹型药疹、荨麻疹、血管性水肿等,也能影响继续治疗,有些严重反应如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死性松解症、 Stevens-Johnson综合征等还可致死。轻症反应如处理不当或未及时停用致病药物还可发展为重症反应。在非变态反应中,有轻症反应也有可致死的重症反应,长期服用砷制剂所致的掌跖角化难于治愈,还可引发鳞状上皮癌使人致死。因此,对药物的皮肤反应——药源性皮肤病有着重研究的必要。
1 药源性皮肤病的分类与皮肤表现举例
药源性皮肤病的发病机制并非单一,包括过量反应、副作用、药物间的相互作用、继发反应或间接反应、迟发性毒性反应、致癌、非免疫性补体活化、不耐受、特异质、药物变态反应与假药物变态反应等,各种反应及其皮肤表现如表1所示。
2 药物变态反应
在药源性皮肤病中,药物变态反应所致者数量上虽非最多,但也并不很少,并且其反应难于预测,有些反应严重还可致死,故在临床上有其重要性。 概述
药物变态反应(或称药物过敏性反应)是药物作为变应原,在体内引发特异抗体或致敏淋巴细胞形成,使机体致敏后,当药物变应原再次进入体内与特异抗体相结合,从而引发变态反应。这种反应仅见于少数有易感性的人。它与药物的药理作用不同,它可发生于常用剂量,也可发生于很小剂量,并可当再用时,即使是很小剂量也可使反应再发。变态反应是由免疫机制致成。对皮肤的药物反应(药疹)而言,其发生机制并非都由于变态反应,有些被疑为变态反应但还缺乏证实。许多皮肤反应的真正机制还不完全清楚,有些只是推测性的。按照Coomb与Gell的分类,有些药物的皮肤反应(药物性皮炎或药疹)的发生并非单一机制,有时是不同机制的联合致成。
2.1 药物中的完全抗原
一种物质不但可引发抗体形成,即有免疫原性,并且可与相应抗体发生特异性结合,即有反应原性,同时具有免疫原性和反应原性者,叫做全抗原或完全抗原(complete antigen)。有些药物本身可做为完全抗原引起变态反应,如:
(1)异种血清制剂:如破伤风抗毒素及用于治疗白喉、狂犬病、腊肠中毒、气性坏疽、毒蛇咬伤的免疫血清等。
(2)疫苗:如白喉类毒素,破伤风类毒素及伤寒、百日咳、小儿麻痹、斑疹伤寒、狂犬病、麻疹、黄热病、流行性腮腺炎和流脑疫苗等。
(3)器官提取物:如促肾上腺皮质激素(ACTH)、垂体后叶素、卵巢激素和胰岛素等。
(4)酶类:如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤维蛋白溶解酶、青霉素酶等。
(5)其它:如肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加剂和不纯物质、以及动物器官提取物中的不纯物质等。
2.2半抗原或抗原决定基
(1)定义:分子量小于4000的化合物,通常极少或无抗原性。大多数药物为分子量低于1000的有机化合物,为小分子化学物质,其本身无抗原性,但当与蛋白质等大分子物质牢固结合后,形成结合抗原,就有了抗原性。这种小分子化学物质,叫做半抗原(hapten)。例如二硝基氯苯(dini- trochlorobenzene),其分子量为203,它不能引起抗体形成,即无抗原性或免疫原性。但当它与大分子物质如蛋白质分子结合,形成二硝基氯苯蛋白质结合物时,便能引起抗体产生,即有了免疫原性。小分子简单化学物质二硝基氯苯能与这样的抗体发生特异性反应,说明它有反应原性。这种有反应原性而无免疫原性的简单化学物质,叫做半抗原或抗原决定基(antigenic determinant)。
表1 药物不良反应分类及其皮肤表现举例
药物不良反应分类 皮肤表现(举例)
非免疫性不良反应
可预期反应
1 过量反应 过量双香豆素出血
2 副作用 常量阿托品致口干,维甲酸致唇部脱屑
3 药物间的相互作用 苯**抑制双香豆素代谢,一旦停用苯**,发生出血
4 继发反应或间接反应
4.1 生态学失衡 广谱抗生素致皮肤念珠菌病
4.2 赫氏反应 早期梅毒用青霉素后的皮肤发疹
4.3 氨苄西林药疹 皮肤发疹
4.4 艾滋病与磺胺药疹 皮肤发疹
5 迟发性毒性反应 砷剂引起的皮肤角化
6 致癌 砷剂所致鳞状上皮癌
7 睾酮、皮质类固醇激素、磺剂、异烟肼 痤疮样发疹
及某些药物对毛发皮脂单位的影响
8 药物的药理作用对生理过程的影响 色素沉着过度及过少
9 肿瘤化疗 脱发
非预期反应
10 不耐受(药物代谢异常?)
11 特异质(遗传性酶缺陷) 慢速乙酰化个体用肼苯哒嗪后引发红斑性狼疮样综合症
免疫性反应
非预期反应
12 药物变态反应 过敏症、荨麻疹、各种药疹
13 假药物变态反应 类过敏症(anaphylactoid)
与半抗原相结合而使之具有抗原性的大分子物质叫载体分子。半抗原-蛋白质结合物称为结合抗原或复合抗原,它所引发的抗体,不但可与相应的半抗原发生特异性结合,有时也可与载体分子发生特异结合。
(2)药物半抗原与载体分子的结合:临床上所用的药物,除血清制剂、疫苗、器官提取物、酶类等五大类具有完全抗原功能外,绝大多数都是小分子简单化合物,皆属半抗原。这些小分子简单化合物无抗原性,不能引起抗体或致敏淋巴细胞的产生,它在人体内需与大分子载体如蛋白质或多肽相结合,形成结合抗原,才能有致敏作用。药物在体内经过肝脏转化为有化学活性的代谢产物,青霉素对蛋白质有较强的化学活性,可直接与载体分子结合成为有免疫原性的结合抗体。通过对青霉素变态反应的大量研究,提示许多药物经过肝脏代谢所产生的半抗原,是由药物原体转化而来的有化学活性的代谢产物,与大分子的载体结合后而有免疫原性。在由扑热息痛(acetaminophen)、普拉洛尔(醋氨心安practolol)及磺胺(sulfonamide)等所致的变态反应中已初步确认存在有化学活性的代谢产物。在用不同比例的半抗原与蛋白质结合的研究中发现,在所形成的结合抗原上,半抗原分子的密度,可影响免疫应答能力。药物或其代谢产物,越易于体内载体分子形成不可逆共价结合者,越易引发变态反应。一般而言,大多数药物不易形成上述的不可逆结合,只有化学活性较强的药物代谢产物,才可与体内的载体分子形成这种结合。上述各点的综合,有助于解释为甚麽药物变态反应只发生于少数人;反应为甚麽有时好发生于某些器官(代谢产物易于在此处积聚);为甚麽某些药物易于致敏(易于形成有较高化学活性的代谢产物)以及为甚麽用原药进行皮试常不能测得阳性结果。
2.3 抗体
具有抗体功能的血清蛋白质称为免疫球蛋白(immunoglobulin),简称Ig。在药物变态反应中常被涉及的抗体有IgE,IgG与IgM。抗体的每一个基本结构单位有两个抗体结合价(也叫抗原结合点),以此与抗原结合。抗原结合点由抗体分子的重链和轻链的可变部分组成,此可变部分的不同氨基酸分子的排列顺序不同,决定抗原结合点的特异性。每一抗体皆有其特异性,它只能与相应的抗原特异结合。例如,由马血清引发的抗体只能与马血清蛋白相结合,但不能与其他动物血清蛋白相结合;由青霉素引发的抗体只能与青霉素分子相结合,但不能与磺胺或其他药物的分子相结合。
在药物变态反应中,不同个体对某一药物抗原决定基所产生的抗体,其种类和数量都可不同。有时同一个体在不同时期,对同一抗原所产生的抗体在种类和数量上也可不同。青霉素变态反应在有的个体表现为过敏性休克,在另外的个体表现为药疹或血液学病变,就是不同个体对同一抗原产生不同抗体的例证。有的个体对某一抗原可无抗体产生,而产生致敏淋巴细胞。
抗体产生的个体差异有助于解释同一药物在不同个体引发不同变态反应表现,不同药物可引发同一类型的表现,同一个体在不同时期对同一药物可有不同表现等复杂情况。
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