老年人混合性高脂血症的治疗

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一、混合性高脂血症

2014年美国国家脂质协会（NLA）指出，致动脉粥样硬化性心血管疾病的基础是致动脉粥样硬化性脂蛋白（例如低密度脂蛋白[LDL]、非高密度脂蛋白[non-HDL]、载脂蛋白B[ApoB]及脂蛋白a[LP a]）在血管壁的沉积，导致炎症和斑块的形成。研究证明，降低致动脉粥样硬化性脂蛋白水平可降低心血管病风险。

高甘油三酯血症

高甘油三酯血症（HTG）作为动脉粥样硬化（AS）及冠心病（CHD）的***危险因素，仍有争议。传统研究发现HTG与AS及CHD危险性有良好的相关，但有的研究在剔除HDL-C的影响后，这种关系显著减弱。

Copenhagen male study中对2906例男性按甘油三酯（TG）水平分为3个亚组，在任一HDL-C水平中，CHD的危险性随T***平升高而增加，即使用LDL-C、HDL-C及非脂质危险因子校正后，TG与CHD的关系仍不变。COLTS试验对冠脉造影确诊为CHD的350名患者随访18年，多变量回归分析表明T***平是明确的***危险因素，且TG＜2.6 mmol/L者生存率高于TG＞2.6 mmol/L者。相关荟萃分析显示TG升高对心血管危险性在男性中增加30%，女性增加75%。以HDL-C及其他危险因素校正后，显著性依然存在。

脂质三联症

致动脉粥样硬化性血脂异常（脂质三联症）包括TG升高、HDL-C降低和小而密LDL（sLDL）颗粒增加。高TG血症，部分通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）作用，可引起致动脉粥样硬化性的小而密LDL颗粒增加。

血脂相关性心血管剩余风险

研究证实，患者严格控制不良生活习惯及危险因素，而且他汀治疗LDL-C浓度已达标，但冠心病患者5年的主要血管事件发生率仍然高达20%以上，即心血管剩余风险。心血管剩余风险与诸多因素有关，最常与高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩余风险。

一项荟萃分析显示，亚太地区人群中血清T***平是冠心病和卒中的重要***预测因子，最高五分位T***平组（≥1.9 mmol/L）与最低五分位组（≤0.7 mmol/L）患者相比，其冠心病的死亡风险高70%，致命性或非致命性卒中风险高出50%。另一项研究结果亦显示，TG和HDL-C对冠心病剩余风险有协同作用。尽管LDL-C已达到2.0 mmol/L，同时合并高TG和低HDL-C患者的冠心病风险是低TG和***DL-C患者的10.3倍。

致动脉粥样硬化性血脂异常是2型糖尿病和代谢综合征患者最常见的脂质代谢异常表型，而这些患者又是心血管病高危人群，因此，对于这类患者在LDL-C达标的前提下，需要加用其他调脂药物进一步控制TG和HDL-C，以减少血脂相关性心血管病剩余风险。

二、降脂药物作用机制与临床选择

他汀、贝特类、依折麦布及树脂类药物可以作用于肝脏吸收和排泄脂肪途径中的多个靶点，有效的调节人体的血脂异常情况。2013年AHA/ACC发布的新指南不再强调降低LDL-C和非HDL-C的具体目标值，而是推荐降低LDL-C的幅度（50%以上），并注重4类他汀获益人群。同时，考虑将ApoB、Lpa或LDL颗粒作为观测目标值。2014年ESC/EAS血脂指南则仍坚持根据危险分层制定LDL-C目标值。

具有调节TG/HDL-C作用的调脂药物主要包括贝特类、烟酸和胆固醇酯转运酶抑制剂（CETP）和ω-3多不饱和脂肪酸。

贝特类

HHS、VA-HIT、BIP和FIELD等多项大型随机对照试验证实了高TG/低HDL-C患者使用贝特类药物治疗的心血管获益。2011年发表的荟萃分析显示显示，与安慰剂相比，贝特类药物在7398例高TG血症患者中减少心血管事件风险25%；在15303例低HDL-C患者中减少心血管事件16%；在5068例高TG合并低HDL-C患者中减少心血管事件风险达29%。

烟酸类

烟酸的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂肪降解和减少肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）的合成和分泌有关。研究显示，烟酸可使TG降低14%~35%，HDL-C升高15%~35%。

遗憾的是，AIM-HIGH（代谢综合征伴低HDL/高TG）研究发现，在强化他汀治疗基础上加用缓释烟酸对血脂相关性心血管剩余风险的作用并不明显，没有观察到预期的心血管事件减少，导致这一研究提前结束。2013年ACC公布的HPS2-THRIVE研究亦未能通过升***DL-C来降低血脂相关性心血管剩余风险。

PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）为一新发现的调节LDL受体表达的血清蛋白，肝脏和小肠合成，与肝表面LDL受体结合，在溶酶体内降解，从而影响LDL分解代谢，致使血清LDL-C升高。研究发现，他汀治疗时PCSK9升高，如联合应用PCSK9抑制剂能使LDL-C显著降低60%。

ApoB合成抑制剂

ApoB合成抑制剂Mipomerson是ApoB反义寡核苷酸序列，抑制肝脏ApoB的产生，降低血清中ApoB的含量，在他汀基础上还可降低25%的LDL-C。目前已获得美国FDA批准用于纯合子HoFH患者，但流感样副作用较大。

ω-3多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸包括DHA和EHA，有剂量依赖性的降TG作用。其机制是减少VLDL分泌、改善 VLDL-TG的清除。大剂量（4 g/d）可降低TG 25%~30%，升***DL1%~3%。GISSI-P研究发现，心肌梗死后患者补充ω-3多不饱和脂肪酸可减少心血管事件风险，。然而，最近的大型临床研究结果显示，对于合并多重心血管危险因素的人群，每日补充ω-3多不饱和脂肪酸（1g）并不能减少心血管事件。

三、用药原则

临床选择的原则是“君、臣、佐、使”相辅相成，专注重点，以防止事件为根本。

心血管事件低危和一级预防

• LDL-C极高（＞190 mg）+TG升高（＜499 mg）：他汀+饮食控制+运动；

• LDL-C升高（＜189 mg）+TG（＞500 mg）：贝塔+依折麦布+饮食控制+运动（如担心心肌病副作用，可先用贝特类，待TG降至接近正常或正常后换用他汀）；

• LDL-C极高+TG极高：他汀+贝特（其他降TG药）+饮食控制+运动（当TG达到500 mg以上时为防止发生急性胰腺炎，首选降低TG的药物及治疗策略）。

心血管事件高危和二级预防

• 无论LDL-C水平如何：以他汀为主+饮食控制+运动；

• LDL-C升高+TG升高：他汀+烟酸缓释剂及其他降TG药+饮食控制+运动；

• LDL-C升高+TG极高（＞500 mg）：他汀+非洛贝特+饮食控制+运动（如果担心联合用药的副作用，可先选贝特降TG，将TG降至接近正常或正常后换他汀+烟酸缓释剂+饮食控制+运动）；

• LDL-C极高（＞190 mg）+TG极高：他汀+依折麦布+贝特+饮食控制+运动。

联合治疗的风险及对策

他汀与贝特类药物联用时，不但对应着降脂调脂作用的加强，而且药物相关的肌病/肝脏损害副作用也会叠加。对应的联合用药策略如下：

• 选用副作用相对较小的他汀；

• 选择不同代谢途径（代谢酶）的他汀；

• 避免多种共同代谢途径的药物联合应用；

• 老年人应注意调整剂量，密切监测肝肾功能。

评估大剂量他汀副作用的研究PRIMO发现，大剂量给药时肌病发生率如下：辛伐他汀（最高，18.2%）＞阿托伐他汀＞氟伐他汀（最低，5.1%）。西立伐他汀发生致死性肌溶解的风险明显高于其他他汀。非洛贝特+他汀较少发生严重副作用，吉非罗齐则不然。非洛贝特不抑制CYP3A4而抑制CYP2C9，避免与氟伐他汀/瑞舒伐他汀合用。瑞舒伐他汀不经肝脏P450 3A4代谢，90%原型经肾排泄，肝负担小。贝特类经肾脏排泄，轻度肾损害也可能发生肌病。

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