专家笔谈：大颗粒淋巴细胞白血病的诊断及治疗

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来源：中国实用内科杂志

作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科  周剑峰，孟凡凯

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一组以胞浆中含有嗜苯胺蓝颗粒的淋巴细胞克隆性增殖为特征的疾病，其肿瘤细胞起源于CD3+的CTL和CD3-的NK细胞，属于成熟T/NK细胞肿瘤范畴，该病于1975年被Brouet描述为T细胞变异性慢性淋巴细胞白血病，后于1985年由Loughran冠以现在的名称。由于该病发病率低，临床表现不一，人们往往对其认识不足，重视不够，以致患者常得不到及时准确的诊断和行之有效的治疗。本文结合近年文献及笔者经验对该组疾病的诊治做一介绍。

一、LGLL的分类

根据其细胞来源不同，在1994年REAL分类将LGLL分为T细胞和NK细胞2种亚型。后来，又根据其临床特点，将每种亚型分为惰性和侵袭性，共计4个类型，分别是T细胞-LGLL（T-LGLL）、T-LGLL侵袭性亚型、慢性NK细胞白血病（惰性）及侵袭性NK细胞白血病。2008年世界卫生组织（WHO）将LGLL分为T-LGLL、侵袭性NK细胞白血病和NK细胞慢性淋巴增生性疾病（CLPD-NK）3种类型。因T-LGLL侵袭性亚型发病罕见，临床资料有限，在WHO分类中未将此亚型单独列出。

二、LGLL的临床表现

1、T-LGLL  

该病占LGLL的85%，临床过程呈惰性，进展缓慢，中位生存期约10年。老年多见，中位诊断年龄约60岁，无性别差异。约1/3患者在疾病诊断时无症状，多因其他原因查血常规发现血象异常而诊断。血象表现为LGL细胞持续增多，并可伴有贫血、中性粒细胞减少（西方国家多见）及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现症状，如反复的感染、贫血等，并常伴有自身免疫现象，我国以纯红细胞再生障碍性贫血（AA）多见，西方国家以类风湿关节炎为多见，干燥综合征、系统性红斑狼疮亦有报道，血清学检查可有类风湿因子、抗核抗体阳性，可有脾脏及肝脏肿大，淋巴结肿大罕见。

2、T-LGLL侵袭性亚型  

该亚型罕见，发病年龄相对较轻，中位发病年龄41岁，男性患病多于女性，表现为B组症状，LGL细胞增多，贫血和血小板减少，肝脾淋巴结肿大，病情进展迅速，预后差。

3、CLPD-NK  

该病约占LGLL的5%，中位发病年龄60.5岁，男性患病率多于女性，临床表现为持续性的LGL增多，可有贫血，一般无发热及肝脾、淋巴结肿大等表现，病情进展缓慢，预后相对较好。

4、侵袭性NK细胞白血病  

该病约占LGLL的10%，中位发病年龄39岁，亚洲人多见，可能与EB病毒感染相关，发病无性别差异。病情常呈爆发性，进展急骤，B组症状明显，表现为高热，进行性加重的肝脾肿大、黄疸、肝肾功能异常、贫血、血小板减少及凝血障碍等。可出现嗜血细胞综合征、多器官功能衰竭，中位生存期仅2个月，预后极差。

三、LGLL的诊断

LGLL的侵袭性和惰性需根据患者临床表现来判断。LGLL多存在LGL增多，LGL虽有其形态学特点，但单纯形态学无法判断其是T细胞还是NK细胞来源，这需要进行免疫表型检测。为进一步排除反应性LGL增多，明确LGL克隆性增殖证据，还需进行分子遗传学检测，如TCR基因重排检测。因此，LGLL的诊断需结合临床表现已及LGL的形态学、免疫表型、分子遗传学等指标综合确定。

1、T-LGLL的诊断

主要的诊断标准有：

（1）外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在（2~20）×109/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL<0.5×109/L。

（2）具备特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少数患者为变异亚型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。

（3）用PCR或Southern Blot检测到TCR基因重排，或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性。

（4）临床表现有外周血细胞减少，脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等。前3条标准对于诊断T-LGLL是必须的。对没有临床症状且外周血中LGL<0.5×109/L者，建议骨髓检查，若骨髓中有克隆性LGL，则支持LGLL诊断。虽外周血LGL<0.5×109/L，若有症状亦可诊断LGLL。

2、T-LGLL侵袭性亚型的诊断

此亚型诊断基于以下标准：外周血LGL增多（>0.5×109/L），一般多>10×109/L；其免疫表型多为CD3+CD8+CD56+；TCR重排为单克隆性；进展迅速的B症状、肝脾淋巴结肿大和外周血细胞减少。

3、CLPD-NK的诊断  

因缺乏特异性的克隆标志，此病确诊相对困难。以下几条有助于诊断：有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现；外周血LGL增多，持续6个月以上；典型免疫表型为CD2+CD56+CD16+sCD3-。有报道NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达，作为一种潜在性的克隆性标志，还有待于大样本量的研究。

4、侵袭性NK细胞白血病的诊断

外周血和骨髓均可见较多LGL，形态幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；进展迅速的B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少和贫血，肝功能及凝血异常等；常见染色体异常del（6）（q21q25）；EBV-抗体或DNA阳性。

5、 LGLL的鉴别诊断

需与继发性LGL增多鉴别，继发性LGL增多常见于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干细胞移植后，为一过性，病因去除后LGL数目可恢复正常，其LGL为多克隆性。若鉴别困难，可定期随访复查，半年内消失者，为继发性。

四、LGLL的治疗

至目前，由于发病率低，临床证据有限，LGLL尚无标准治疗方案。

1、T-LGLL的治疗

1.1  治疗指征

该病进展缓慢，生存期长，对于无症状的患者，可进行定期随访观察，无需用药干预。该病的治疗指证为：与中性粒细胞减少相关的反复感染，中性粒细胞缺乏（<0.5×109/L），症状性贫血或输血依赖，严重的血小板减少（<50×109/L），全身症状或脾肿大，伴有需要治疗的自身免疫性疾病。

1.2  治疗方案

T-LGLL的一线治疗以免疫抑制为主，而非标准化疗，常用的方案有下述3种：小剂量甲氨蝶呤（MTX）每周10 mg/m2，分上下午2次口服；或环磷酰胺（CTX）50~100 mg/d口服；或环孢素A（CsA）每日5~10 mg/kg，分2次口服。选其中1种方案，连用4个月，有报道有效率在50%以上。若有效则继续应用，若无效则换用剩余1种方案继续治疗。用药过程中需监测血常规、肝肾功能及CsA血药浓度等，以防用药毒副反应。CsA特别适合于伴有纯红AA的患者，长期应用，毒副反应相对较大，尤其是老年患者，因此当达到良好治疗效果后，CsA需逐渐减量至最小维持量。

糖皮质激素单独用药效果不佳，可作为辅助用药与免疫抑制剂合用，可改善患者B症状和血细胞减少，用量为**每日1 mg/kg，口服1个月后逐渐减量。造血细胞生长因子，如粒细胞集落**因子（G-CSF）和**（EPO），与免疫抑制剂合用，可促进血细胞恢复，但对于合并纯红AA者不主张用EPO治疗。

若一线治疗失败，可选用克拉屈滨、氟达拉滨或喷司他汀等嘌呤类似物，少量病例临床研究发现，其与MTX及CsA相比，具有毒性小，治疗时间短，治疗反应性高等特点，还具有一定的恶性克隆清除作用，目前推荐用于难治性的T-LGLL。

由于T-LGLL细胞表达CD52和CD2分子，抗CD52的单抗（阿伦单抗）和抗CD2的单抗（希普利珠单抗）可试用于难治复发的T-LGLL患者。CD122分子是白介素（IL）-2受体和IL-15受体的共同β亚单位，而IL-2和IL-15在LGL的生存、增殖及活化中发挥着重要作用，针对CD122分子的人源化单抗Mik-β-1也在临床评估当中，疗效有待于进一步验证。有报道显示，抗胸腺细胞球蛋白联合CsA、**对T-LGLL难治性血细胞减少有效。

近来某些新药如法尼基转移酶抑制剂（替比法尼）和蛋白酶体抑制剂（硼替唑米）对T-LGLL的作用正在观察中。脾切除术，对于伴有难治性血细胞减少，特别是自身免疫性溶血性贫血和原发性免疫性血小板减少症的患者有一定帮助。

1.3  疗效判断

标准血液学完全缓解（CR）定义为外周血细胞计数完全正常，且外周血LGL细胞数目正常。分子学完全缓解为通过PCR方法检测不到肿瘤性T细胞克隆。血液学部分缓解是指外周血细胞数目虽有改善，但未达CR标准。治疗失败是指治疗反应未达上述标准。

2、CLPD-NK的治疗

无症状及血液学指标正常者，可进行随访观察，暂不予治疗。有症状或出现外周血细胞减少时可予治疗，治疗方案可参照惰性T-LGLL的一线治疗方案。

3、T-LGLL侵袭性亚型及侵袭性NK细胞白血病的治疗

疾病进展迅速，对常规剂量化疗反应不佳，可予急性淋巴细胞白血病样强化疗方案联合化疗，并进行中枢神经系统白血病预防，争取在CR1期进行异基因造血干细胞移植，有可能会改善预后，亦可加入临床试验。