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本帖最后由 angsl 于 2012-7-27 12:40 编辑
支气管哮喘发病机制与最新治疗
[摘要] 支气管哮喘的现代研究已进入细胞和分子水平,其本质是一种气道慢性非特异性炎症,但其病因和发病机制十分复杂。目前关于哮喘的分子遗传学和变态反应性炎症机制方面均取得了重大进展。此外,在以循证医学为指导思想,大规模临床试验为用药依据的基础上,治疗方面也有长足的进步。强调全方位个体化治疗,用药应根据患者的治疗前和治疗期间严重程度分级而适当升降级治疗。治疗药物分为具有长期抗炎和症状缓解两大类,某些药物兼有以上作用。吸入型糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的控制药物,联合应用新型长效ß2受体激动剂或新型抗炎药物如白三烯受体拮抗剂可更好的控制症状。近年来,哮喘的生物免疫治疗也取得喜人成果。
支气管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是全球范围内最常见的慢性呼吸道疾病之一。 哮喘发病率在世界范围内仍呈上升趋势,患病率最高的国家是英国、澳大利亚和新西兰。据统计,全世界约有1亿5千5百万人患有哮喘。我国成人发病率为0.7%~1.5%,儿童为0.7%~2.03%,亦即全国约有1000万~2000万患者,以青壮年和儿童居多。
一 哮喘的定义
哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。
二 哮喘的分子遗传学
哮喘是一种具有复杂性状的,具多基因遗传倾向的疾病。其特征为1.外显不全,2.遗传异质化3.多基因遗传4.协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有相关,而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组研究了三个种族共140个家系,采用360个常染色体上短小串连重复多态性遗传标记进行全基因扫描。将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13;12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。这些哮喘遗传易感基因大致分三类:⑴决定变态反应性疾病易感的HLA-II类分子基因遗传多态性(如6p31-33);⑵ T细胞受体高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);⑶决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因,如11q13,5q31-33)5q31-33区域内含有包括细胞因子簇(IL-3,IL-4,IL-9,IL-13,GM-CSF) 、β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体、白三烯C4合成酶等多个与哮喘发病相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要,因此5q31-33又被称为细胞因子基因簇。上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个以上种族人群存在连锁的证据,表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性,同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面,对于不同的种族可能存在差异。同时提示哮喘和特应征具有不同的分子遗传基础。这些遗传学染色体区域很大,平均含>20Mb的DNA和数千个基因。且目前由于标本量的限制,许多结果不能被重复。可见,寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。
三 哮喘的免疫学和分子生物学机制
目前认为哮喘是免疫介导的慢性气道炎症,即变态反应性炎症。
根据CD4Th细胞所分泌的细胞因子不同,将其分为Th0、Th1和Th2三种亚型。抗原**后短期内,Th0细胞受细胞因子、抗原特性、激素等多种因素的影响,使Th0向Th1或Th2分化:IL-2、IFN-、IL-12使Th0向Th1方向分化;IL-4、IL-10使Th0向Th2方向分化,且IFN-γ和IL-4分别抑制Th0向Th2和Th1方向分化。分化后Th1和Th2均分泌IL-3、GM-CSF、TNF。Th1主要合成释放IFN、IL-2,促进细胞免疫,调节免疫抗感染的功能;Th2则主要生成IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等,主要调控变态反应。IFN-γ和IL-4分别为Th1和Th2特征性细胞因子。研究表明,诸如哮喘一类变态反应是由Th2细胞驱导的,存在Th2细胞和其所分泌的细胞因子增多或占优势。尤其产生的气道炎症可分为两种。
1.IgE介导、T淋巴细胞依赖的炎症途径:可分为三个阶段:IgE激活和FCR启动,炎症介质和细胞因子释放,以及黏附分子表达促使白细胞跨膜移动。在Th2细胞的调控下,可通过分泌的IL-4调控B淋巴细胞生成IgE,后者进一步结合到存在肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞上的特异性受体,使之呈现致敏状态,一旦再暴露于同种抗原,抗原与细胞表面特异性IgE交联从而导致炎性介质释放的链式反应,其中肥大细胞是气道炎症反应的主要原发效应细胞。根据效应发生的快慢和持续时间的长短,可分为早期相反应(引起速发型哮喘反应)和晚期相反应(引起迟发型哮喘反应)。前者通常在接触变应原后数秒内发生,可持续数小时;后者发生在变应原**后6-12小时,可持续数天。引起上述反应的炎性介质可分为两大类:
(1)贮备介质:如组胺、缓激肽:(2)新合成介质:白三烯(主要是LTC4、LTD4、LTE4)、前列腺素D2(PGD2)、血小板活化因子(PAF)和细胞因子(IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF)。组胺、缓激肽、前列腺素D2和白三烯等可使血管扩张、通透性增强、气道平滑肌收缩、腺体分泌增加等,其中组胺是引起早期相反应的主要介质;PAF可凝聚和活化血小板,使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性介质,增强和扩大变态反应;IL-4、IL-13可扩大CD4Th2细胞应答和促进B细胞发生IgE类别转换;IL-3、IL-5和GM-CSF可促使嗜酸粒细胞生长和活化。其中新合成介质及嗜酸粒细胞和其产生的酶类物质和酯类物质是引起晚期相反应的主要介质,吸入糖皮质激素对晚期相反应效果良好。
2.非IgE介导、T淋巴细胞依赖的炎症途径:Th2细胞还可通过释放的多种细胞因子(IL-4、IL-13、IL-3、IL-5等)直接引起各种炎症细胞的聚集和激活,以这种方式直接促发炎症反应,主要是迟发型变态反应。如嗜酸粒细胞聚集活化(IL-5其主要作用)分泌主要碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和胶原酶等均可引起气道损伤;嗜中性粒细胞分泌蛋白水解酶等可进一步加重炎症反应。
此外,由上述炎症及其炎性介质可促使气道固有细胞活化,如肺泡巨噬细胞可释放TX、PG、PAF等加重哮喘炎症;气道上皮细胞和血管内皮细胞产生内皮素(ETS),ET1是所知最强的支气管平滑肌收缩剂,且还有促进黏膜腺体分泌和促平滑肌和成纤维细胞增殖的效应,参与气道重构。
黏附分子(adhesion molecules,AM s)是一类介导细胞间黏附的糖蛋白,现已有大量研究资料证实,黏附分子在哮喘发病中起重要作用,在气道炎症反应中,黏附分子介导白细胞与内皮细胞的黏附的跨内皮转移至炎症部位。
Th2细胞优势机制:
(1)树突状细胞:是肺内主要的抗原递呈细胞。研究表明,这些树突状细胞启动了呼吸道Th2细胞的发育。由血循环中来的树突状细胞在气道黏膜内形成一个网络,摄取并处理吸入抗原,继而移行到局部淋巴结,把处理过的抗原传递给CD4T细胞。呼吸道树突状细胞是在表型上未成熟的树突状细胞,这种细胞表达低水平的表面MHC-II类抗原,产生IL-10,但仅生成极小量IL-12,此种局部细胞因子内环境,使CD4T细胞偏向Th2方向发育,且可以一种非IL-4依赖方式,**Th2细胞分化,这也提示某些所谓内源性哮喘可能是通过此途径致病的。
(2)转录因子:GATA-3是一种T细胞发育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的关键调节因子。GATA-3属GATA转录因子家族,它能结合到WGATAR(W=A/T,R=A/G)DNA序列。研究证实,GATA-3控制Th2活性通过诱导Th2细胞因子基因表达,并且诱导Th细胞偏向Th2功能分化,在哮喘患者气道中呈现显著的GATA-3表达增加,且此种表达增加是与IL-5表达及气道高反应性显著相关的。抑制GATA-3可导致局部及全身Th2反应迟钝,局部炎症反应(嗜酸粒细胞聚集、黏液过渡分泌)减轻,以及IgE生成减少。转录因子C-Maf被定义为Th2特异因子,具有IL-4启动子的转录激活作用,但不影响IL-5和IL-13表达,因而仍能产生正常水平IgE。此外,另一些转录因子:NF-κB、NF-AT、c/EBPB和AP-1对于Th2基因表达亦是十分重要的。
总之,哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞,炎症介质和细胞因子参与,其关系十分复杂。通过对各种炎症细胞释放介质的作用特点和各种介质的生成与释放的研究,将对哮喘本质的阐明及探索新的治疗途径有重大意义。 |
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