药源性心肌损伤

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窦克非 姚民 北京朝阳医院 100020

随着药物治疗的不断发展，药物引起的心脏损害也逐渐呈多样化。从目前情况来看，药源性的心肌损伤可分为以下几种：1）中毒性损伤 2）过敏性损伤 3）缺血性损伤。本文不对药源性心律失常及药物引起的胎儿心肌损伤进行详细描述。
一、 中毒性心肌损伤：

引起中毒性心肌损伤的药物一般为非心血管病用药，主要包括抗精神病药物、抗肿瘤药物、H2受体拮抗剂以及自然界中存在的生物毒素。以下介绍各种心肌毒性物质的基本致病机制及中毒表现。

1 抗精神病药物：

1）三环类抗抑郁药物：

本类药物引起心肌损伤大多出现于**时或误服大量的药物。对于有基础心脏疾病的患者，反复使用治疗剂量的三环类抗抑郁药物也有可能出现猝死。其副作用产生的主要机制为：三环类抗抑郁药抑制交感神经末断神经递质（去甲肾上腺素）的重吸收，突触间隙去甲肾上腺素浓度上升，从而产生很强的阿托品样作用。病人出现心律加快，**性低血压等表现，最终出现心功能不全。国外曾有长期服用三环类抗抑郁药后出现扩张型心肌病的病例报告，经观察发现停药后左心室内径及心功能均趋于正常。中毒患者心电图的改变没有特异性，包括ST段下移、窦速、房速等。

2）酚噻嗪类抗精神病药物：

该类药物以氯丙嗪为代表。长期服用的患者中约有50-70%的患者出现心电图异常，包括ST段下移、QT间期延长、显著的u波、房室传导阻滞以及室颤等。由于本类药物对于α受体有阻断作用，使用后可以造成血管扩张、血压降低及反射{BANNED}感神经活性增强。同时由于本类药物对交感神经末端儿茶酚胺的吸收有抑制作用，血中儿茶酚胺浓度增高。心脏持续兴奋，最终导致心脏过劳，造成心肌损伤。其病理表现与儿茶酚胺性心肌病类似。

3）锂制剂：

在服用本类药物的患者中约有20%出现T波低平或倒置。有的患者甚至出现了类似于低钾血症的表现。其发生机制考虑与心肌细胞内部钾离子被锂离子置换有关。还有部分患者出现房室传导阻滞及QT间期延长，其机制尚不明确。

2 抗肿瘤药物：

1） 蒽环类抗癌药物：
此类药物产生心肌损伤可能是由药物代谢过程中产生的活性氧对心肌细胞膜的损伤而引起的。心脏副作用的早期发现有赖于超声心动图及同位素心血池显象对心脏射血分数的测量。在蒽环类抗癌药物中以道诺霉素及阿霉素的心脏毒性作用最强。中毒患者的心电图常表现为：ST段改变、QT间期延长、室性或室上性早搏及房颤房扑的一过性出现。研究表明：在化疗中总用量大于每1m2体表面积500mg时，约有30%的患者出现心肌损害，其中出现心功能不全者预后差。而低于上述用量者几乎无心脏毒性反应。Mortensen等对11名怀疑受到蒽环类药物心脏毒性侵害的患者进行了心内膜活检。发现所有患者的心肌细胞出现了肌纤维缺失及空泡变性。其中10名患者有明显的心内膜纤维增厚。结合血流动力学及超声心动图改变，均诊断为限制型心肌病。对有基础心脏疾患且同时行纵隔放疗者，服用
蒽环类药物更易造成心肌损伤。同时使用长春新碱及博来霉素也是出现心肌毒性损伤的高危因素。对于蒽环类药物心肌损伤作用的早期诊断也需通过超声心动图或同位素心血池显象测定左室射血分数来实现。目前，有人试图用维生素E及辅酶Q10来清除活性氧以达到治疗目的。

2） 环磷酰胺：
该药物作为免疫抑制剂在临床工作中大量使用。在应用过程中可以引起心包积液心包填塞及心肌损伤和心功能不全。原因可能是血管内皮损伤后通透性增加及出血后导致的微循环障碍。

3） 长春花碱类药物：

长春新碱是其中的代表药物。虽然其副作用主要表现为骨髓抑制与神经毒性，也有少量关于心脏毒性的报告。但无特殊的临床表现。

3 植物毒：

1) 附子：

毛莨科***属草本植物，是自然界中仅次于河豚毒的毒性物质。其整个植株均有很 强的毒性，以根部毒性最强。附子叶的成人致死量为 1g。其作用机制为延长细胞膜上钠离子通道的开放时间，增加细胞内的钠离子浓度，使膜电位减小，细胞兴奋性增高。中毒的初期表现为面红等醉酒状，随着中毒的加深出现口舌、上肢及胸腹部的肿胀感，恶心，紫绀，瞳孔散大，体温下降，直至衰竭死亡。此外还可以出现尖端扭转型室性心动过速，室性或室上性早搏及房室传导阻滞等各种心律失常。

2）其他：

川乌、三七等中草药可以通过兴奋迷走神经来抑制窦房结及房室结功能，也可引起房颤或室颤。

4 H2受体拮抗剂：

国外曾报道过静脉使用西米替叮后出现心脏毒性的病例。具体表现为一过性的窦性心动过缓、房颤及房室分离等。但作用机制尚不明确。

对于药物引起的心肌毒性损伤，主要的治疗措施是停止使用一切可能引起心脏副作用的药物，同时对出现的心律失常及心功能不全进行及时处理。

二、 过敏性心肌损伤

是由过敏引起的心肌炎症，即过敏性心肌炎（9）（10）。经尸检及心肌活检证明，过敏性心肌炎的病理特点为：以小血管为中心的嗜酸性粒细胞性血管炎及嗜酸性粒细胞、单核细胞浸润。心肌细胞坏死及心肌细胞纤维化非常少见。临床表现为非特异性低热、窦性心动过速、心脏扩大及轻度心肌酶上升。心电图可表现为ST段改变及房室传导阻滞。很少有出现胸痛及心功能不全的患者。罕见猝死病例，考虑与室性心动过速或完全性房室传导阻滞有关。

引起过敏性心肌炎的药物有以下几种：甲基多巴、青霉素及其衍生物、磺酸制剂及四环素、氯霉素等抗生素。近年来也有关于抗结核药物异烟肼、对氨基水杨酸及链霉素引起心肌过敏性损伤的报道。据统计，出现过敏性心肌损伤的病例中约有75%的患者有上述药物的合并使用经历。因此应尽量避免这些药物的同时使用。

治疗方面首先应停用可能引起过敏性心肌损伤的药物，在以往报告的过敏性心肌损伤的病例中也有使用肾上腺皮质激素治疗有效的病例。

三、 缺血性心肌损伤：

荷兰学者在对近20年来19141例发生严重药物副作用的病例进行回顾性研究中发现：大约有220例（1.1%）的患者可能为药物相关性的心肌缺血或心肌梗死。除去其中报告不确切及药物过量引起的缺血性心肌损伤病例，共对184例患者进行了研究分析。分析结果表明：其中71%为药源性心肌缺血，29%为药源性心肌梗死。

经统计，最常引起心脏缺血性损伤的药物如下：

1）腊粉（sumat**tan）:是一种抗偏头痛药物，引起缺血性心肌损伤的机制不明，但猜测与自主神经调节有关。

2）心痛定：是心脏科常用的降压及抗心肌缺血的药物。由于使用后血压降低导致冠脉供血不足同时反射性心律上升使心肌耗氧量增加，因此可以引起心肌缺血。

3）烟碱：其致病机制为**冠状动脉产生痉挛。

值得一提的是，上述三种药物均可使冠状动脉正常者出现心肌的缺血性损伤。此外对于有冠状动脉基础病变的患者而言，在实验中常用的多巴酚丁胺、潘生丁及PGI2（Galvoni,1985）可通过增加心肌耗氧量或引起心肌窃血现象等机制诱发心肌的缺血性损伤。

避免药源性的缺血性心肌损伤应首先明确患者是否有基础冠脉病变，谨慎用药，做到防患于未然。对于无冠脉病变而使用易引起心肌缺血的药物时，应仔细观察病情变化，及时处理意外情况。