2013年肝癌治疗进展回顾

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回顾2013 年，肝癌治疗进展收获不多，没有令人特别振奋的研究结果公布，但某些积极的结果还是让我们眼前一亮。以下，我们就从不同角度介绍过去一年中，肝癌治疗领域的研究进展。

        流行病学研究

        在肝癌流行病学方面，国内已有报道显示糖尿病与肝癌的发生有一定相关性，今年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的数据对此进一步证实。研究观察了肝癌患者与无肝癌的慢性肝病患者，结果显示，肝癌组患者糖尿病发生的比例为39%，而对照组发生比例为10.3%。多因素分析显示年龄、性别、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分级都是肝癌发病的危险因素，其中糖尿病的优势比是5.74，而对并发糖尿病的肝癌患者，二甲双胍治疗能延长患者的生存期。

        索拉非尼研究

        索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多获益。START研究(Ⅱ期临床研究)证实，经导管动脉化学药物栓塞(TACE)+索拉非尼治疗患者的中位至疾病进展时间(TTP)和中位无进展生存(PFS)期分别达13.8个月和12.8个月，并且联合治疗延长TACE 治疗间隔，安全性良好。另一项Ⅱ期随机对照试验(SPACE 研究)结果表明，与安慰剂组相比，索拉非尼组的肝细胞癌(HCC)患者疾病进展风险降低20.3%，其中亚洲人群疾病进展风险降低达28%。约翰斯·霍普金斯(Johns Hopkins)的研究中，发现在应用多柔比星基础上，索拉非尼与TACE 联合治疗疗效显著，早、中期HCC，出现中位无法治疗的肿瘤进展(TTUP)时间达29.1个月。

        2013 年ASCO 年会报道了多柔比星洗脱微球的TACE(DEB-TACE)+索拉非尼的Ⅱ期临床研究，结果令人鼓舞，50例患者完整参与了这个项目。患者于DEB-TACE治疗前1周开始使用索拉非尼，在随后的6个月中接受4 次DEB-TACE 治疗。研究结果显示，疾病控制率达到98%，出现TTUP的中位时间为11.9个月。分层分析显示，生存期与肿瘤分期相关，BCLC 分期A、B 期患者TTUP 为22.9 个月，C 期患者为6.2 个月(P =0.01)。全组中位生存时间为24.5 个月，其中A、B期患者为33.7个月，C期患者为17.1个月(P =0.001)。血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效可能相关。今年ASCO报告了一项研究，检测了肝癌患者的组织标本中的VEGF-A、VEGF-C 及VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3 分子的单核苷酸多态性。发现VEGF-A rs833061T>C，rs699947 C>A 和rs2010963 C>G 多态性与治疗各级不良反应相关，而出现各级不良反应者生存期更长。因此，监测这些基因位点可能会成为抗血管生成药物治疗的预测指标。

        HCC 分子机制复杂，并且不同发展阶段细胞内信号传导通路亦不同，是多环节、多靶点调控的过程。因此，研究多靶点通路的靶向药物是今后HCC分子靶向治疗的主要发展方向。

        化疗领域研究

        肝癌化疗领域，由[根据相关法规进行屏蔽]八一医院秦叔逵教授主持开展的FOL**4治疗晚期肝癌研究的最终结果在《临床肿瘤学杂志》(JClin Oncol)杂志发表，研究显示对亚洲肝癌患者，FOLOFX4 能提高患者PFS 和有效率(RR)，但OS未获益。索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期肝癌小样本单臂多中心研究的结果显示，部分缓解率16%，62%患者肿瘤稳定超过8周，中位肿瘤进展时间为5.29个月，中位无进展生存期为5.26个月，中位OS时间11.73个月，但仍需与单纯索拉非尼治疗进行随机对照临床研究。

        法国一项随机对照Ⅱ期临床研究，研究了索拉非尼联合GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)治疗晚期肝癌的疗效。结果显示，患者4 个月内PFS 率，索拉非尼单用组为54%，索拉非尼与GEMOX 联用组为61%;PFS时间，索拉非尼单用组为4.6个月，索拉非尼与GEMOX 联用组6.2 个月;中为生存(MST)，索拉非尼单用组为13.0个月，索拉非尼与GEMOX 联用组为13.5 个月。研究表明索拉非尼与GEMOX联合疗效满意，患者耐受性好。

        其他靶向治疗研究

        c-Met抑制剂tivantinib在晚期肝癌治疗中的结果令人鼓舞。Armando等报告了肝细胞生长因子(HGF)受体c-Met 抑制剂tivantinib二线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。研究结果显示，在c-Met高表达患者中，接受tivantinib治疗的TTP是2.7个月，而安慰剂组只有1.4 个月(P =0.03);对c-Met高表达者，tivantinib治疗组OS 期为7.2个月，安慰剂组为3.8个月(HR=0.38，P =0.01)。目前全球性的Ⅲ期临床研究正在开展，结果尚未公布。

        除此之外，brivanib、舒尼替尼等药物相关研究报道的结果均未达到预设目标。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅱ期研究显示了中度抗肿瘤活性，耐受性良好。研究显示，索拉非尼一线治疗失败后，TGF-β抑制剂(LY2157299)能降低甲胎蛋白(AFP);ALK-1 单抗(PF-03446962)的Ⅰ期临床研究结果也显示了一定疗效。Ⅱ期研究显示，regorafenib在一线索拉非尼治疗失败后有一定的抗肿瘤活性。

        总结

        HCC治疗的最终目的是提高患者生活质量和延长生存期，而通常的治疗原则是“早期、积极和综合”治疗。根据患者具体情况采用多种治疗手段的综合治疗有希望提***CC 的疗效。HCC 分子机制复杂，并且不同发展阶段细胞内信号传导通路亦不同，是多环节、多靶点调控的过程。因此，研究多靶点通路的靶向药物是今后HCC分子靶向治疗的主要发展方向。