原发性甲状旁腺功能亢进症

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一、概述
原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism, PHPT）（简称原发甲旁亢）是甲状旁腺本身病变引起甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）分泌过多导致的钙、磷代谢紊乱，主要表现为骨吸收病变、骨质疏松、肾结石、高PTH血症、高钙血症和低磷血症。此病是高血钙的第一原因，西方国家自20世纪70年代使用自动生化分析仪普查血钙以来，诊断率急剧上升，在人群中发病率高达5.1/10000，是糖尿病、甲亢之后的第三大内分泌疾病，而在我国诊断病例较少， 形成这种差别的原因有待进一步研究。国外病例以60岁～70岁老年人最多，女性多于男性（女：男=3:1），女病人以绝经后为多。甲旁亢中80%为腺瘤，15%左右为4个腺体增生，0.5%以下病人为腺癌所致。多数病人发病机制不清楚，少数病人与基因重排有关。
二、诊断思路
(一) 临床特点
本病临床表现多样化，临床症状可分为后述4组， 可单独出现或合并存在，一般进展缓慢。
1. 高血钙症状血钙增高所引起的症状可影响多个系统。
(1)中枢神经方面：淡漠、消沉、性格改变、智力迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和突然衰老等。偶见幻觉、狂躁、严重者甚至昏迷。
(2)神经肌肉系统方面：四肢肌肉软弱，近端肌肉尤甚，重者发生肌肉萎缩。可伴有肌电图异常。
(3)胃肠系方面：高血钙可伴有胃肠道平滑肌张力降低，胃肠蠕动缓慢，引起食欲不振、腹胀、便秘，可有恶心呕吐、反酸、上腹痛。高血钙症可**胃泌素分泌，胃酸增多，10%～24%的病人有溃疡病。钙离子易沉着于有碱性胰液的胰管内，激活胰蛋白酶原，约5%～10%的病人有急性或慢性胰腺炎。临床上慢性胰腺炎为甲旁亢的一个重要诊断线索，一般急性胰腺炎时血钙降低，如病人血钙正常或增高，应追查有否甲旁亢存在。
2.骨骼病变  
国内的病人多数有骨骼损害。主要表现为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛。骨吸收和骨形成都增强， 但骨吸收超过骨形成，骨质发生普遍疏松。重者有骨畸形，如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮。约50%以上的病人有自发性病理性骨折和纤维性囊性骨炎，有囊样改变的骨常局限性膨隆并有压痛，易误诊为巨细胞瘤，该处常易发生骨折。病程长、肿瘤体积大、发病后仍生长发育的儿童或妊娠哺乳者，骨病变更为严重。骨髓被纤维结缔组织填充而出现继发性贫血和白细胞减少等。国外诊断的病人多在早期，不易见到骨骼损害。
3.泌尿系症状  
长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，同时尿钙和磷排量增多，因此病人有烦渴、多饮和多尿。可发生反复的肾脏或输尿管结石，表现为肾绞痛或输尿管痉挛的症状，血尿、乳糜尿或尿砂石等，也可有肾钙盐沉着症。容易并有泌尿系感染，晚期则发生肾功能不全和尿毒症。
4．其它  
软组织钙化影响肌腱，软骨等处，可引起非特异性关节痛，累及手指关节，有时主要在近端指间关节。新生儿出现低钙性手足抽搐要追查其母有无甲旁亢的可能。
5．遗传性甲状旁腺功能亢进综合征  
病因、临床表现和治疗均与一般的PHPT 不同。(1)多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN1)：又称为Wermer 综合征，呈常染色体显性遗传。MEN1 致病基因定位在11q13 区，是一种肿瘤抑制性基因。MEN1 基因的失活可导致甲状旁腺腺瘤及其他内分泌肿瘤的发生。本综合征的临床特征是在家族成员中，先后发生甲状旁腺、腺垂体和胃肠、胰腺内分泌肿瘤 。（2）多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN 2A)：亦称为Sipple 综合征， 呈常染色体显性遗传。MEN2A 基因定位于10q11. 2 。MEN2A 的突变可引起RET 蛋白结构和功能发生改变。在临床上，MEN2A 的临床特点是甲状腺髓样癌(MTC) 、双侧性嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生，甲旁亢表现不如MEN1 型明显 ，症状较轻，但甲状旁腺的病变本质相同，表现为多腺体的弥漫性增生，有时易误诊为散发性PHPT 。有些病人可出现苔癣样色素性皮肤损害,多位于上背部。病理学上表现为淀粉样物质沉着(苔癣样淀粉样物沉着症) 。皮肤损害为脊神经病变的一种表现类型,是本征的特征性表现,有助于早期诊断。对可疑病人及其家族成员应该作ret 基因突变分析(大约97 % 的MEN2A 病人可发现) ,以早期明确诊断和早期手术。MTC 、嗜铬细胞瘤和甲旁亢可用相应药物治疗,但一般主张行全甲状腺和双侧肾上腺髓质切除术及甲状旁腺次全切除术。
体征：多数病例无特殊体征，在颈部可触及肿物者约10%～30%。骨骼有压痛、畸形、局部隆起和身材缩短等。高钙血症可使钙沉积在角膜，约有25%，早期需用裂隙灯方能查出。心电图示心动过速，Q-T间期缩短，有时伴心律失常。肾脏受损可有继发性高血压。
(二) 常规检查
1．X线片广泛骨质疏松，特别是伴有纤维囊性骨炎、指骨骨膜下骨吸收\颅骨沙粒样改变或棕色瘤等.
2．血钙浓度升高，尤其是游离钙浓度波动性或持续性升高；
3．血清磷浓度降低；
4．血清总碱性磷酸酶升高，特别是骨源性碱性磷酸酶值升高；
5．血PTH浓度升高，特别是全分子PTH浓度升高；
6．钙负荷PTH抑制试验显示血PTH浓度不被明显抑制；
7．甲状旁腺ECT有阳性发现。
(三) 其他检查
B超的敏感性可达80%左右，但不能发现异位和胸骨后甲状旁腺病变；CT对颈部甲状旁腺瘤的探测并不优于B超，但可探测前上纵隔肿瘤。如经上述方法仍未找到病灶，可在双侧甲状腺上、中、下静脉取血测PTH，血PTH峰值点能反应腺瘤的位置，如各个取血点PTH无明显差异则提示病变为腺体增生或肿瘤位于纵隔。
(四)诊断流程和鉴别诊断
1. 诊断  首先是定性诊断，其次是定位诊断。
根据病史，临床表现，实验室检查一般都能做出诊断，但不典型、早期轻型病则需测血游离钙浓度，钙负荷PTH抑制试验及骨密度定量测定.
2.鉴别诊断
（1）有骨破坏合并血钙升高者应与多发性骨髓瘤、肿瘤溶骨性转移、假性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进症鉴别；肿瘤分泌PTH相关肽引起的假性甲旁亢则全分子PTH（双位点法）不会升高。
（2）结节病、良性家族性高钙血症和维生素A、维生素D过量也会引起高血钙，但无明显骨吸收，血PTH水平正常或降低，有各自的独特病史。
（3）原发性骨质疏松、骨质软化症和肾性骨营养不良的X线片也显示骨吸收或骨密度降低，骨转化指标及PTH也可升高，但血清钙正常或低于正常，对鉴别诊断困难者或可疑有原发甲旁亢病人可做钙负荷PTH抑制试验。
三、治疗措施
1．一般治疗
应有足够的饮水和活动，但活动中要避免跌倒，中等量的钙摄入，忌用噻嗪类利尿药。
2．基本治疗
主张手术治疗，针对腺瘤采用腺瘤摘除术；对增生腺体可切除3个半，或全部腺体，留部分组织进行自体移植，其余组织储于液氮罐备用。术后可能会发生低钙血症，一般持续时间短暂（大多1个月～2个月），如有顽固低钙血症，应疑有低镁血症合并存在。
按照美国**卫生研究院（NIH）的2002年共识，有以下情况之一须手术治疗： （1）典型的骨、肾、胃肠或神经肌肉症状，威胁生命的高血钙； （2）血 Ca 高出正常上限1 mg/dl ；（3）尿钙＞400mg/24小时；（4） Ccr 比年龄性别相应的对照组降低30%以上；（5）任何部位BMD的T值≤-2.5SD；（6）年龄≤50岁；（7）病人主动要求。
无症状而仅有轻度高钙血症的、不符合上述手术适应证的病人可追踪观察，或内科治疗，其方法有：（1）避免高钙和低钙饮食.（2） 不推荐磷口服治疗，以免异位钙化；（3） 绝经后病人可用雌激素或选择性雌激素受体调节剂（SERM）；（4）二膦酸盐口服；（5）Ca受体激动剂。
3．高血钙危象的处理
当血清总钙浓度>3.75mmol/时，可发生高血钙危象，此时即使病人症状不明显，也应按高血钙危象处理。
当高血钙危象症状明显时，应采取能迅速降血钙的措施：（1）输生理盐水（2 L/d-4L/d）补充血容量、促进尿路排钙；（2）**40mg～100mg静脉注射；（3）静脉点滴帕米膦酸钠；（4）病危时也可用EDTA钠盐1g溶于5%葡萄糖溶液500ml中静脉点滴4小时～6小时，或采用无钙透析液行血液透析。
当高血钙危象症状不明显时，可采用效果较温和的降血钙措施：①鲑鱼降钙素肌肉注射，50 IU/次～100IU/次，每天1次或隔天1次；②**20mg短期口服（1周内），每天3次。

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