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血管生成是实体肿瘤生长,侵袭和转移的必要条件。肿瘤细胞可以感知自己和血管之间的距离,释放促血管生成因子。人们为了研究清楚肿瘤促血管生成的机制,已经付出了艰苦的努力,但其机制仍然不甚明晰。现在的主流观点认为,肿瘤不是一个均质的球体,而是一个多种细胞的混合物,包括恶性转化细胞,正常的实质细胞,上皮细胞,细胞外基质,成纤维母细胞以及免疫细胞等。浸润在肿瘤中的免疫细胞又可细分为淋巴细胞,巨噬细胞,树突状细胞,中性粒细胞及血管细胞。血管细胞包括周细胞,内皮细胞,血管平滑肌细胞。如此众多类型的细胞共同构成了肿瘤微环境。
肿瘤微环境中的各种细胞不断以自分泌和旁分泌的方式直接交换信息,促进肿瘤细胞增殖,促进血管形成。肿瘤浸润的巨噬细胞和中性粒细胞可分泌VEGF,IL-8,TNFα,MMPs及其他分子,增强微血管通透性。这样就形成了以慢性炎症驱动的肿瘤血管生成过程,以及一个“炎症-肿瘤-炎症”的恶性循环。正因为如此,肿瘤被称为“永不愈合的伤口”。
在过去的几十年中,人们为了攻克癌症已经付出了太多的努力,但是全世界范围内肿瘤的发病率和死亡率并未下降。基于炎症和肿瘤的密切关联,近年来有学者提出了着眼于控制炎症而达到防止肿瘤效果的新策略。多个抗炎药物已进入炎症相关肿瘤治疗领域,如COX-2抑制剂,NF-κB抑制剂等。
但是,人们还需要长期艰苦的探索才能真正把握肿瘤细胞和炎症细胞的行为,补上炎症和肿瘤之间尚未被完全阐明的关键环节。本课题致力于探讨COX-2与15-PGDH相互作用机制,也许能为实现这一目标提供一点微薄的助益。前列腺素(Prostaglandin,PG)广泛存在于人体多种组织中,其作用极其广泛而复杂,对炎症和免疫反应,内分泌,生殖,消化,出凝血,动脉粥样硬化等许多生理过程都有直接的调节作用。前列腺素还能作用于肿瘤细胞,促进细胞增殖,抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤的转移。促炎性前列腺素,包括PGE2,PGF2α,15d-PGJ2等已被证实参与促进肿瘤的发生及进展。PGE2在结肠癌,胃癌及基底细胞癌中高表达,可促进肿瘤细胞增殖,新生血管形成,抑制肿瘤细胞凋亡。
在人体当中,对于前列腺素这样广泛分布的,效应复杂的小分子的合成和降解,必然存在一系列精细的调控机制,使内环境中的前列腺素水平维持在合理的范围内,不至于发生剧烈的波动,影响到机体内环境的稳定。
环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)和15-羟基前列腺素脱氢酶(15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase,15-PGDH),正是这样一对广泛分布的调控分子,实现对前列腺素水平的反馈控制。COX是人体内催化前列腺素合成的关键限速酶,其主要生理功能是催化花生四烯酸发生环氧反应,进而生成前列腺素。而15-PGDH是人体内催化前列腺素降解的关键限速酶,其主要生理功能是催化前列腺素发生脱氢反应,进而失活,降解。
COX和15-PGDH,如同天平两端的砝码,互相牵制,共同完成对前列腺素水平的精确调控,高效而稳定。COX和15-PGDH,可以用中国传统哲学中的阴阳两极来比拟,两者相生相克,和谐共生。如果两者之间微妙的平衡被打破,势必阴阳失调,百病丛生。
上述关于COX和15-PGDH关系的推想,在近年来得到了越来越多实验证据的支持。不仅如此,COX-2/15-PGDH组合还是沟通炎症和肿瘤的关键枢纽。在慢性炎症,如类风湿性关节炎,和肿瘤等病理过程中,COX变得过于强势,致使前列腺素合成失控,细胞的增殖倾向增强,凋亡倾向减弱,结果导致慢性炎症的迁延不愈和肿瘤发生,以及关节滑膜血管翳增生,肿瘤血管生成。
有趣的是,研究表明,在胃癌细胞中COX-2作为天平的一端,竟然可以负调控天平另一端的15-PGDH表达,加剧前列腺素合成/降解天平的倾斜,直至倾覆,肿瘤细胞的增殖和血管新生失去制衡,肿瘤发生侵袭和转移,病人的预后越发不良。本课题的研究目标,正是探索COX-2负调控15-PGDH的分子机制,为重建胃癌及癌前病变环境下COX-2/15-PGDH平衡,恢复前列腺素合成/降解的稳态,探寻新的策略。现将COX-2和15-PGDH研究进展做一简要综述 |
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