葛均波：新一代冠状动脉支架的研发方向——“内皮友好型”药物支架

踏**痕

　支架本身及其表面的涂层相对人体来说是一种异物，可引起植入部位的炎性反应和超敏反应。它所携带的药物（雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇等）在发挥抗血管平滑肌增生作用的同时可延缓血管内皮正常的修复过程，抑制血管损伤部位的再内皮化，可能造成灾难性的临床后果——晚期支架内血栓（LST）或极晚期支架内血栓（VLST）。多种机制参与了DES血栓形成，如延迟内皮化、内皮表型改变、支架贴壁不良、支架穿入坏死斑块核心内以及对支架多聚物涂层过敏等，其中最重要的因素是血管内皮化延迟。解剖学研究证实，DES显著抑制内皮化，特别是在有血栓形成时。BASKET-LATE（basel stent kosten effektivitats trial-LATE）研究显示，氯吡格雷停用6个月后，植入DES者心源性死亡和非致命性心肌梗死等主要终点事件的发生率显著高于植入裸支架（BMS）者。尽管其后多项研究结果均表明，DES用于治疗冠状动脉性心脏病的安全性和患者的远期预后均与BMS相当，LST和VLST的发生率极低，且可通过优化支架植入技术、延长二联抗血小板治疗时间等进一步减少支架内血栓的发生，但因每年全世界有200万例患者接受PCI，故发生支架内血栓者的绝对数量仍相当可观。
　　目前，DES植入后仍有一定比例的再狭窄发生。研究发现，PCI术后内皮功能不全可使粥样斑块病变进展，导致支架内再狭窄发生。重新审视再狭窄的发生机制，恰恰是目前的治疗手段（球囊扩张和支架植入）造成了新的血管损伤——PCI抗再狭窄是以血管内皮损伤或修复延迟为代价的。由此可见，维持血管内皮结构和功能的完整性，对于减少PCI后支架内血栓和再狭窄均具有重要作用。
　　理想的冠状动脉支架系统，除了支架本身具有良好的生物相容性、径向支撑力和通过病变的能力外，植入的支架更应与冠状动脉“内环境”相协调，保持血管的通畅性和自身的“稳态”——正常的内皮化及内皮功能完整，支架植入处冠状动脉的正常舒缩功能，血管的结构完整及正常重塑。因此，研发“内皮友好型”的DES是下一代支架研发的重要方向之一，目前的研究主要集中在涂层药物、支架涂层/聚合物及支架平台。所谓的“内皮友好型”支架可以定义为在降低支架内再狭窄的同时，支架的植入尽可能避免对局部冠状动脉内皮结构和功能造成影响，使支架体系成为与冠状动脉和谐共存的植入体系。
1. 新型涂层药物及因子
　　传统的涂层药物如雷帕霉素和紫杉醇用于抑制支架内再狭窄的作用机制及临床效果已经得到阐述及反复验证。目前开发的新型抗增殖药物多为雷帕霉素的衍生物，包括泽他莫司（Zotarolimus）、依维莫司（Everolimus）、Biolimus、他克莫司（Tacrolimus）等，但作用机制均与雷帕霉素相似，从临床效果上讲，作用并未超越雷帕霉素，且仍存在支架内血栓形成的风险。***通过早期诱导血管平滑肌凋亡，抑制平滑肌细胞增殖，该支架的特征是药物爆发性释放，7d内释放90%的药物，因此能减少药物持续释放对内皮细胞的影响，动物实验的结果显示其在有效防止再狭窄发生的同时，可迅速修复内皮。
　　在研究新型抗增殖药物的同时，发掘可促进血管内皮修复的药物或因子也是一个方向。其中抗氧化剂因具有较好的内皮修复功能而日益受到重视，普罗布考涂层支架的动物实验结果表明，其可促进血管内皮化，但无法抑制血管内膜增生。在此基础上，对普罗布考和抗增殖药物雷帕霉素相结合的涂层支架（Dual-DES）进行临床研究，2年的随访结果表明，其在安全性方面（包括确定的支架内血栓发生率）与雷帕霉素支架（SES）和泽他莫司支架（ZES）相似，抗再狭窄的能力甚至优于SES。
　　内皮祖细胞（EPCs）捕获支架于金属支架表面涂敷CD34抗体，通过抗原抗体特异性结合反应，捕获循环中表达CD34抗原的EPCs。EPCs可分化为内皮细胞，从而促进血管内皮修复。Genous支架是世界首个商用的生物工程化支架，已完成的e-HEALING（healthy endothelial accelerated lining inhibits neointinal growth）全球注册研究进行了12个月的随访。结果显示，靶血管失败（TVF）率为8.4%，靶病变血运重建（TLR）率和支架内血栓率分别为5.7%和1.1%。为进一步降低因再狭窄导致的晚期靶血管重建率，在抗体涂层的基础上，通过非对称涂层的方式结合雷帕霉素，使抗再狭窄与促进内皮修复功能相结合，目前该支架已在动物实验中显示了良好的效果，临床试验正在进行中。生物工程化支架从理念上推动了DES的革新，以内皮修复为核心设计，尽管依然存在细胞捕获及分化能力低以及抗体保存和运输等难题，但应该是内皮友好型支架的发展方向之一，也会带来更多的促进内皮修复的创新型技术的诞生。
2. 新型涂层及涂层模式设计
　　带有可降解涂层的DES已问世。国内上市的EXCEL支架，选用完全可降解的聚乳酸（PLA）作为雷帕霉素的载药涂层。结果显示，随访1和6个月时无主要心血管不良事件（MACE）发生，6个月时冠状动脉造影检查未见支架内或病变内再狭窄，表明该支架能安全有效地抑制内膜增生。国外研究将可降解PLA涂层的Biolimus洗脱支架与永久涂层雷帕霉素洗脱支架进行对照，随访9个月时的结果显示，对于慢性稳定型冠状动脉性心脏病和急性冠状动脉综合征的患者，两者的心源性死亡率、心肌梗死发生率和靶血管血运重建（TVR）率均相似，表明生物可降解Biolimus洗脱支架的疗效并不逊于雷帕霉素洗脱支架。氮氧化钛生物有效性（bioactive）支架是涂层的又一次创新，在316L不锈钢上覆极薄的原子层氮氧化钛生物活性涂层，使支架表层包裹十分严密，从而使支架涂层十分稳定并具有生物活性，如促进内皮化及局部血管舒张、抑制血小板聚集等作用。临床试验结果表明，3年随访中，与紫杉醇支架相比，该支架内血栓发生率显著降低，同时MACE也显著减少。但该型支架未携带抗增殖药物，且未与雷帕霉素等DES进行大规模对照试验研究。另一种具有生物有效性的涂层材料源于天然高分子材料（如天然多糖或蛋白），具有良好的细胞相容性，通过特殊的涂层工艺可使其具有促进内皮细胞增殖的作用。有研究将壳聚糖与抗凝血药物肝素结合，采用逐层自组装技术（LBL），在支架不锈钢表面形成天然纳米涂层。在动物实验中经该纳米涂层修饰的支架可促进支架内皮修复，并具有一定的抗内膜增生作用。今后在支架涂层的选择上将探索更多天然高分子材料，以利其与内皮细胞的相容性，从而达到内皮友好型支架的功能。纳米技术的发展也为新一代支架涂层的开发带来新方向，有研究对支架平台本身进行改良，采用纳米技术对支架表面进行微孔化，使其形成海绵样的多孔表面，并使抗增殖药物容纳于微孔中。该药物支架未使用聚合物涂层，避免了聚合物可能引起的血管壁炎性反应。
3. 新型支架骨架
　　早期的DES多采用316L不锈钢作为支架平台。316L不锈钢的劣势在于再狭窄及亚急性支架血栓发生率高，可能导致炎症、出血并发症及可能出现锈蚀。而研究结果表明，支架壁厚度与再狭窄发生率有关。钴铬合金具有良好的生物相容性，在明显降低支架厚度的同时不影响支撑力，逐渐成为支架平台的首选。Xience V支架采用钴铬合金作为支架平台，采用抗增殖药物依维莫司，在减少晚期丢失方面Xience V支架优于TAXUS支架，而靶血管失败率不高于后者，且随访1年内MACE发生率更低。有研究以铂铬合金作为支架平台，涂覆永久聚合物涂层携带依维莫司，与Xience V相比，临床随访12个月，两者在心源性死亡及心肌梗死事件、TLR和支架内血栓方面的差异性均无统计学意义。
　　既往的研究结果表明，支架本身的永久性金属支撑物可引起血管壁炎症，从而使内皮延迟愈合，因此完全可降解支架平台问世。支架平台在血管壁负性重构完成后（PCI术后4～6个月）开始降解，有利于血管内皮修复，恢复支架术后的血管舒缩和内皮功能。现有可降解支架的成分主要是金属（镁、铁）或高分子聚合物（多聚乳酸）。目前研究相对成熟的是完全生物可降解PLA支架（BVS），其支架平台为PLA，携带依维莫司，两年内支架平[根据相关法规进行屏蔽]全降解成水和二氧化碳。ABSORB（a bioabsorbable evrolimus-eluting coronary stentsystem）队列A随访3年仅有1例MACE，且未发生支架内血栓事件。ABSORB队列B已经证实，植入BVS后不良事件发生率较低（4.4%），且未发生支架内血栓事件，6个月时的晚期管腔丢失（0.19mm）与金属药物支架（Xience V）类似。该生物降解支架技术能使血管的完整性和功能得以恢复至自然状态，符合内皮友好型支架的特征，被认为是继球囊扩张、裸金属支架、药物支架后冠状动脉介入领域的第4次创新。另外，镁合金可降解支架（AMS）的临床研究也相对深入。PROGRESS -AMS（clinical performance and angioyraphic results of coronary stenting withabsorbable metal stents）的研究结果表明，最初4个月MACE发生率为23.8%，12个月为26.7%；但次要终点（包括靶血管和靶病变再血管化）及4个月造影终点都较高，总的TLR率较高。目前的镁支架降解速度过快，4个月即完全吸收。因此，血管支撑的时间可能不足以防止负性重构。目前国内外厂家均在镁合金基础上进行材料成分的改进，比如镁铁合金支架等，希望可以适当减慢支架的降解速度，同时在提高支架支撑力、支架降解与抗增殖药物控释匹配上取得平衡。
　　目前药物支架的研发处于一个转折点，其功效评价不仅在于抑制再狭窄，更在于减少患者的终点事件。因而内皮修复成为支架研究的新靶点，内皮友好型冠状动脉支架着眼于当前DES的瓶颈，从支架平台、涂层及其设计以及涂层药物及其释放三方面进行创新和改良，使其在促进血管内皮快速修复的同时具有抗血管平滑肌增殖的作用，维持血管内皮系统功能的稳定，减少再狭窄，减少或避免支架内血栓事件的发生，这将是新一代DES的研发方向。