[基层培训第31期]苯丙酮尿症

别**料

苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）又称高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA），是一种比较常见的遗传性氨基酸代谢病，主要由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalamine hydroxylase,PAH）或合成辅酶四氢生物蝶呤（tetrabiopterin,BH4）的相关酶缺乏或活性低下，导致苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）代谢障碍引起的。苯丙氨酸是人体必须的氨基酸，可参与蛋白质合成和黑色素、甲状腺素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素代谢。一旦机体因各种原因缺乏苯丙氨酸羟化酶 ，苯丙氨酸不能转换为酪氨酸，可使酪氨酸及其正常产物减少，血中的苯丙氨酸含量就增加，最终导致苯丙酮酸、**、苯乳酸产生。由于患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名苯丙酮尿症。该病是一种单基因遗传病，遗传模式为常染色体隐形遗传。发病率随种族不同而异。临床主要特征为智力低下、癫痫发作和色素减少。
【诊断程序】
步骤一 是不是苯丙酮尿症？→重要疑诊线索
外观毛发、皮肤、虹膜色泽变浅。智力低下，肌张力增高，少数可有小头畸形。尿液及汗液发出特殊的鼠尿臭味。
步骤二 确诊的重要依据
新生儿筛查：采用细菌抑制法（Guthrie法）。生后3～5天采集足跟血滴于专用的滤纸片上，测定血中苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸浓度＞0.24mmol/L，即为筛查阳性。
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患儿出生时正常，以后出现喂养困难、呕吐、易激惹、多动，生长发育迟缓，智力发育落后，可并发癫痫。3～4个月后逐渐表现出全身和尿液散发出特殊的鼠尿臭味。常有湿疹、皮肤干燥、少数可有小头畸形，肌张力增高，步态异常，毛发、皮肤色泽变浅，一般在1 岁时症状明显。出现行为异常，智商低于50 。
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   尿三氯化铁试验及2，4-二硝基苯肼（DNPH）试验用于较大儿童筛查，结果阳性。
    筛查阳性者要进行血Phe浓度测定，Phe持续＞1.22mmol/L，即可确诊为经典PKU。
用DNA分析的方法对PAH 和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR ）缺陷进行基因诊断。头颅CT 和MRI 示弥漫脑皮质萎缩。脑电图异常，示高峰紊乱、灶性棘状波。
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确诊苯丙酮尿症
步骤三 PKU分型
1.经典型PKU，如上所述。绝大部分PKU患儿属于经典型。
2.非典型PKU及轻型高苯丙氨酸血症：二者血苯丙氨酸浓度均轻度升高, 是由于部分缺乏苯丙氨酸羟化酶造成，此时不致排出苯丙酮酸尿，主要从新生儿筛查中查出，此类患儿可有不同程度的皮肤白皙。若苯丙氨酸浓度在0.61mmol/L 以下时生长发育正常，一般不须饮食限制，但苯丙氨酸浓度在0.61～1.22mmol/L 时则应减少饮食中蛋白摄入量或限制苯丙氨酸的摄入，否则不能保证患儿智力的正常发育。
3.暂时性高苯丙氨酸血症：胎儿苯丙氨酸及酪氨酸代谢途径异常发生在妊娠后期，所以早产儿的苯丙氨酸及酪氨酸水平可暂时升高，对神经系统无影响，当发育成熟后可恢复正常水平。母乳喂养的早产儿，其苯丙氨酸及酪氨酸浓度常正常。
4.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症：是由于鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、二氢生物蝶呤还原酶或丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTS）缺乏所致。患儿除有典型的PKU症状外，神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。该病的发病率占PKU的1％～2％。CT和MRI检查可见进行性脑萎缩。应用高压液相层析法（HPLC）测定尿液中新蝶呤及生物蝶呤的含量，可用于鉴别各型PKU。
步骤四 临床评估
PKU主要影响智力发育，患儿的预后与开始进行治疗的年龄有关。血高苯丙氨酸浓度控制后可使惊厥消失，脑电图恢复正常，睡眠安静，皮肤湿疹消退，毛发与皮肤颜色恢复正常、尿中特殊气味消失，但已经存在的智力低下则改善不明显。所以必须从新生儿期即开始治疗，并得到家长的配合。开始治疗的时间太迟或家长配合不得力，血苯丙氨酸浓度长期得不到控制，将难免引起不同程度的智力障碍。
【治疗程序】
1.疾病一旦确诊，应立即治疗。开始治疗年龄越小越好，以预防脑损伤，或使脑损伤降低到最小限度。
2.低苯丙氨酸饮食 适应征主要是典型的PKU患者，或血Phe浓度持续高于1.22mmol/L者。由于母乳内的Phe含量仅是牛乳的1/3，故对轻症婴儿期患者应首选母乳喂养。另可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉（占患儿饮食的80%）；在幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于Phe是合成蛋白质的必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，甚至死亡。故应注意不要极度限制Phe摄入，一般在生后2个月以内约需50～70mg/（kg.d ），3～6个月约40mg/（kg.d）,2岁约为25～30mg/（kg.d ），4岁以上约10～30mg/（kg.d ），应以能维持血中Phe浓度在0.12～0.6mmol/L 范围内为宜，以减少对脑的损伤。饮食治疗应有周密计划，治疗中应定期检测Phe水平，以便调整饮食。低苯丙氨酸饮食至少持续到青春期，终生治疗对患者更有益。
3.基本药物治疗 对BH4缺乏型患儿，除饮食治疗外还应给予四氢生物蝶呤、5-羟色氨酸和左旋多巴等药物治疗，应从小剂量开始，一般四氢生物蝶呤每天 2～5mg/kg、5-羟色氨酸每天3～8mg/kg，分3、4次给药、左旋多巴每天30～50mg/kg。
4.伴有惊厥者，使用抗惊厥药。
【临床经验及注意事项】
1. 本病为少数可治疗的遗传代谢性疾病之一，强调早发现、早治疗，以防止发生智力低下。强调新生儿筛查的重要性。但新生儿筛查不宜用尿测苯丙酮酸，因其出现较晚，常常要在生后4周以后才能查出。
2.由于患PKU母亲的高Phe血症可致胎儿发育缺陷，故对已达生育年龄的女性患者应在其妊  娠之前半年重新开始饮食控制，严格控制血Phe浓度在0.300 mmol/L以下，直至分娩。
3.应避免近亲结婚。对有本病家族史的夫妇应在孕早期（7～9周）采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
4．每个患者对苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治疗中需定期测定血苯丙氨酸调整饮食。

l****0

临床上不多见，但考试必考的疾病，谢谢楼主分享，学习了。

刘*阳

苯丙氨酸是人体必须的氨基酸，可参与蛋白质合成黑色素，PKU患儿血中的苯丙氨酸含量增加，按理应该是色素增多，而临床主要特征其中有色素减少，不知如何解？。

p****e

见过一例，是个弃婴，一岁多 ，已经出现神经系统表现
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